Grossesse et fécondation

La plupart des médecins considèrent que le premier jour des dernières règles marque le début de la grossesse. Cette période, appelée « âge menstruel », commence environ deux semaines avant la fécondation. Voici quelques informations de base sur la fécondation:

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Ovulation

Chaque mois, l'un des ovaires de la femme commence à développer un certain nombre d'ovules immatures dans une petite poche remplie de liquide. L'une de ces poches termine sa maturation. Ce « follicule dominant » freine la croissance des autres follicules, qui cessent de croître et dégénèrent. Le follicule mature se rompt et libère les ovules de l'ovaire (ovulation). L'ovulation survient généralement deux semaines avant les règles suivantes.

Développement du corps jaune

Après l'ovulation, le follicule rompu se développe en un corps jaune, qui sécrète deux types d'hormones: la progestérone et l'œstrogène. La progestérone contribue à préparer l'endomètre (la muqueuse utérine) à l'implantation de l'embryon en l'épaississant.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Libération de l'œuf

L'ovule est libéré et migre dans la trompe de Fallope, où il reste jusqu'à ce qu'au moins un spermatozoïde le pénètre lors de la fécondation (ovule et spermatozoïde, voir ci-dessous). L'ovule peut être fécondé dans les 24 heures suivant l'ovulation. En moyenne, l'ovulation et la fécondation surviennent deux semaines après les dernières règles.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Cycle menstruel

Si le spermatozoïde ne féconde pas l'ovule, celui-ci et le corps jaune dégénèrent; les taux d'hormones élevés disparaissent également. La couche fonctionnelle de l'endomètre est alors éliminée, ce qui entraîne des saignements menstruels. Le cycle se répète.

Fertilisation

Si un spermatozoïde atteint un ovule mature, il le féconde. Lorsqu'un spermatozoïde atteint un ovule, une modification de l'enveloppe protéique de l'ovule se produit, empêchant ainsi la pénétration des spermatozoïdes. À ce stade, l'information génétique de l'enfant est établie, y compris son sexe. La mère ne donne que des chromosomes X (mère = XX); si un spermatozoïde Y féconde l'ovule, l'enfant sera de sexe masculin (XY); si un spermatozoïde X féconde, l'enfant sera de sexe féminin (XX).

La fécondation ne se résume pas à la simple addition du matériel nucléaire de l'ovule et du spermatozoïde: c'est un ensemble complexe de processus biologiques. L'ovocyte est entouré de cellules de la granulosa, appelées couronne radiée. Entre cette couronne et l'ovocyte se forme la zone pellucide, qui contient des récepteurs spécifiques aux spermatozoïdes, empêchant la polyspermie et assurant le déplacement de l'ovule fécondé le long de la trompe jusqu'à l'utérus. La zone pellucide est constituée de glycoprotéines sécrétées par l'ovocyte en croissance.

La méiose reprend pendant l'ovulation. La reprise de la méiose est observée après le pic de LH préovulatoire. La méiose de l'ovocyte mature est associée à la perte de la membrane nucléaire, à l'assemblage bivalent de la chromatine et à la séparation des chromosomes. Elle s'achève avec la libération du globule polaire lors de la fécondation. Une concentration élevée d'estradiol dans le liquide folliculaire est nécessaire au bon déroulement de la méiose.

Les cellules germinales mâles des tubes séminifères, par division mitotique, forment des spermatocytes de premier ordre, qui subissent plusieurs étapes de maturation, à l'instar de l'ovule femelle. La division méiotique produit des spermatocytes de second ordre, contenant la moitié du nombre de chromosomes (23). Ces spermatocytes de second ordre se transforment en spermatides et, ne subissant plus de division, en spermatozoïdes. L'ensemble des étapes successives de maturation est appelé cycle spermatogène. Chez l'humain, ce cycle s'achève en 74 jours et le spermatogonie indifférencié se transforme en un spermatozoïde hautement spécialisé, capable de se déplacer indépendamment et possédant les enzymes nécessaires à la pénétration dans l'ovule. L'énergie nécessaire au mouvement est fournie par plusieurs facteurs, dont l'AMPc, le Ca2 ⁺, les catécholamines, le facteur de motilité des protéines et la protéine carboxyméthylase. Les spermatozoïdes présents dans le sperme frais sont incapables de fécondation. Ils acquièrent cette capacité en pénétrant dans l'appareil génital féminin, où ils perdent l'antigène membranaire: la capacitation se produit. À son tour, l'ovule sécrète un produit qui dissout les vésicules acrosomiques recouvrant le noyau de la tête du spermatozoïde, où se trouve le fonds génétique paternel. On suppose que la fécondation se déroule dans la partie ampullaire de la trompe. L'entonnoir de la trompe participe activement à ce processus, adhérant étroitement à la partie de l'ovaire dont le follicule fait saillie à sa surface et, pour ainsi dire, aspire l'ovule. Sous l'influence des enzymes sécrétées par l'épithélium des trompes de Fallope, l'ovule est libéré des cellules de la couronne radiée. L'essence du processus de fécondation consiste en l'unification, la fusion des cellules reproductrices femelles et mâles, séparées des organismes de la génération parentale, en une seule nouvelle cellule – un zygote, qui est non seulement une cellule, mais aussi l'organisme d'une nouvelle génération.

Le spermatozoïde introduit dans l'ovule principalement son matériel nucléaire, qui se combine avec le matériel nucléaire de l'ovule pour former un seul noyau zygote.

La maturation et la fécondation des ovules sont assurées par des processus endocriniens et immunologiques complexes. Pour des raisons éthiques, ces processus chez l'homme n'ont pas été suffisamment étudiés. Nos connaissances proviennent principalement d'expériences animales, qui présentent de nombreux points communs avec ces processus chez l'homme. Grâce au développement de nouvelles technologies de reproduction dans le cadre de programmes de fécondation in vitro, les étapes du développement de l'embryon humain jusqu'au stade blastocyste ont été étudiées in vitro. Ces études ont permis d'accumuler une quantité importante de données sur les mécanismes du développement embryonnaire précoce, de son déplacement dans la trompe et de son implantation.

Après la fécondation, le zygote se déplace le long de la trompe, subissant un processus de développement complexe. La première division (le stade de deux blastomères) n'a lieu que le deuxième jour après la fécondation. Au cours de son déplacement le long de la trompe, le zygote subit une division asynchrone complète, qui conduit à la formation d'une morula. À ce stade, l'embryon est libéré des membranes vitelline et transparente, et au stade de morula, il pénètre dans l'utérus, représentant un complexe lâche de blastomères. Le passage dans la trompe est l'un des moments critiques de la grossesse. Il a été établi que la relation entre l'hométa/embryon précoce et l'épithélium de la trompe de Fallope est régulée par une voie autocrine et paracrine, fournissant à l'embryon un environnement favorisant les processus de fécondation et le développement embryonnaire précoce. On pense que le régulateur de ces processus est l'hormone de libération des gonadotropes, produite à la fois par l'embryon préimplantatoire et par l'épithélium des trompes de Fallope.

L'épithélium des trompes de Fallope exprime la GnRH et ses récepteurs, messagers de l'acide ribonucléique (ARNm) et des protéines. Il s'est avéré que cette expression est dépendante du cycle et apparaît principalement pendant la phase lutéale. Sur la base de ces données, une équipe de chercheurs estime que la GnRH tubaire joue un rôle important dans la régulation de la voie autocrine-paracrine lors de la fécondation, du développement embryonnaire précoce et de l'implantation, car l'épithélium utérin contient des quantités importantes de récepteurs de la GnRH pendant la période de développement maximal de la « fenêtre d'implantation ».

Il a été démontré que l'expression de la GnRH, de l'ARNm et des protéines est observée chez l'embryon et augmente à mesure que la morula se transforme en blastocyste. On pense que l'interaction de l'embryon avec l'épithélium de la trompe et l'endomètre s'effectue via le système GnRH, qui assure le développement de l'embryon et la réceptivité de l'endomètre. De plus, de nombreux chercheurs soulignent la nécessité d'un développement synchrone de l'embryon et de tous les mécanismes d'interaction. Si le transport de l'embryon est retardé pour une raison quelconque, le trophoblaste peut montrer ses propriétés invasives avant même de pénétrer dans l'utérus. Dans ce cas, une grossesse tubaire peut survenir. Avec un mouvement rapide, l'embryon pénètre dans l'utérus, où l'endomètre est insensible et l'implantation peut ne pas avoir lieu, ou l'embryon est retenu dans la partie inférieure de l'utérus, c'est-à-dire dans un endroit moins propice au développement ultérieur de l'ovule.

[ 12 ], [ 13 ]

Implantation d'ovules

Dans les 24 heures suivant la fécondation, l'ovule commence à se diviser activement en cellules. Il reste dans la trompe de Fallope pendant environ trois jours. Le zygote (ovule fécondé) poursuit sa division, descendant lentement la trompe de Fallope jusqu'à l'utérus, où il se fixe à l'endomètre (implantation). Le zygote se transforme d'abord en un amas de cellules, puis en une boule creuse, ou blastocyste (sac embryonnaire). Avant l'implantation, le blastocyste émerge de son enveloppe protectrice. À mesure que le blastocyste se rapproche de l'endomètre, les échanges hormonaux favorisent sa fixation. Certaines femmes présentent des pertes vaginales ou de légers saignements pendant quelques jours lors de l'implantation. L'endomètre s'épaissit et le col de l'utérus est obturé par du mucus.

En trois semaines, les cellules du blastocyste se développent en un amas de cellules, formant les premières cellules nerveuses du bébé. Le bébé est appelé embryon de la fécondation jusqu'à la huitième semaine de grossesse, après quoi il est appelé fœtus jusqu'à la naissance.

Le processus d'implantation ne peut avoir lieu que si l'embryon pénétrant dans l'utérus a atteint le stade de blastocyste. Le blastocyste est constitué de la partie interne des cellules – l'endoderme, à partir duquel l'embryon est formé – et de la couche externe – le trophectoderme, précurseur du placenta. On pense qu'au stade préimplantatoire, le blastocyste exprime le facteur de préimplantation (PIF), le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), ainsi que l'ARNm et la protéine du VEGF, ce qui permet à l'embryon de réaliser très rapidement l'angiogenèse nécessaire à une placentation réussie et crée les conditions nécessaires à son développement ultérieur.

Pour une implantation réussie, il est nécessaire que tous les changements nécessaires à la différenciation des cellules endométriales apparaissent dans l'endomètre, ce qui permet l'apparition de la « fenêtre d'implantation », normalement observée entre le 6e et le 7e jour après l'ovulation. Le blastocyste doit également atteindre un certain stade de maturité et activer les protéases, ce qui facilitera sa progression dans l'endomètre. « La réceptivité endométriale est l'aboutissement d'un ensemble de modifications temporelles et spatiales de l'endomètre, régulées par les hormones stéroïdes. » L'apparition de la « fenêtre d'implantation » et la maturation du blastocyste doivent être synchrones. Dans le cas contraire, l'implantation n'aura pas lieu ou la grossesse sera interrompue à ses débuts.

Avant l'implantation, l'épithélium superficiel de l'endomètre est recouvert de mucine, ce qui prévient l'implantation prématurée du blastocyste et protège contre les infections. Il s'agit notamment de Muc1 (épisialine), qui joue un rôle de barrière dans divers aspects de la physiologie de l'appareil reproducteur féminin. Lorsque la « fenêtre d'implantation » s'ouvre, la quantité de mucine est détruite par les protéases produites par l'embryon.

L'implantation du blastocyste dans l'endomètre comprend deux étapes: l'adhésion des deux structures cellulaires et la décidualisation du stroma endométrial. La manière dont l'embryon identifie le site d'implantation, qui reste ouvert, est une question extrêmement intéressante. Deux à trois jours s'écoulent entre la pénétration du blastocyste dans l'utérus et le début de l'implantation. On suppose que l'embryon sécrète des facteurs/molécules solubles qui, en agissant sur l'endomètre, le préparent à l'implantation. L'adhésion joue un rôle clé dans le processus d'implantation, mais ce processus, qui permet de maintenir deux masses cellulaires différentes ensemble, est extrêmement complexe. De nombreux facteurs y interviennent. Les intégrines joueraient un rôle majeur dans l'adhésion au moment de l'implantation. L'intégrine-01 est particulièrement importante; son expression augmente au moment de l'implantation. Cependant, les intégrines elles-mêmes sont dépourvues d'activité enzymatique et doivent être associées à des protéines pour générer un signal cytoplasmique. Des recherches menées par un groupe de chercheurs japonais ont montré que les petites protéines de liaison au guanosine triphosphate RhoA convertissent les intégrines en intégrine active, capable de participer à l'adhésion cellulaire.

Outre les intégrines, les molécules d'adhésion comprennent des protéines telles que la trophinine, la bustine et la tastine.

La trofinine est une protéine membranaire exprimée à la surface de l'épithélium endométrial au site d'implantation et à la surface apicale du trophectoderme du blastocyste. La bustine et la tustine sont des protéines cytoplasmiques qui forment un complexe adhésif actif en association avec la trophinine. Ces molécules participent non seulement à l'implantation, mais aussi au développement ultérieur du placenta. Les molécules de la matrice extracellulaire, l'ostéocanthine et la laminine, participent à l'adhésion.

Un rôle extrêmement important est accordé à divers facteurs de croissance. Les chercheurs accordent une attention particulière au rôle des facteurs de croissance analogues à l'insuline et des protéines qui les lient, notamment l'IGFBP, dans l'implantation. Ces protéines jouent un rôle non seulement dans le processus d'implantation, mais aussi dans la modélisation des réactions vasculaires et la régulation de la croissance du myomètre. Selon Paria et al. (2001), le facteur de croissance épidermique liant l'héparine (HB-EGF), exprimé à la fois dans l'endomètre et dans l'embryon, ainsi que le facteur de croissance des fibroblastes (FGF), la protéine morphogénique osseuse (BMP), etc., jouent un rôle important dans les processus d'implantation. Après l'adhésion des deux systèmes cellulaires de l'endomètre et du trophoblaste, la phase d'invasion trophoblastique commence. Les cellules trophoblastiques sécrètent des enzymes protéases qui permettent au trophoblaste de se « faufiler » entre les cellules dans le stroma, lysant la matrice extracellulaire grâce à l'enzyme métalloprotéase (MMP). Le facteur de croissance analogue à l'insuline II du trophoblaste est le facteur de croissance le plus important du trophoblaste.

Au moment de l'implantation, l'endomètre est entièrement imprégné de cellules immunocompétentes, l'un des composants les plus importants de l'interaction trophoblaste-endomètre. La relation immunologique entre l'embryon et la mère pendant la grossesse est similaire à celle observée dans les réactions de greffe. On pensait que l'implantation dans l'utérus était contrôlée de manière similaire, par les lymphocytes T reconnaissant les alloantigènes fœtaux exprimés par le placenta. Cependant, des études récentes ont montré que l'implantation pourrait impliquer une nouvelle voie de reconnaissance allogénique basée sur les cellules NK plutôt que sur les lymphocytes T. Le trophoblaste n'exprime pas les antigènes HLAI ni de classe II, mais il exprime l'antigène polymorphe HLA-G. Cet antigène d'origine paternelle sert de molécule d'adhésion aux antigènes CD8 des grands leucocytes granuleux, dont le nombre augmente dans l'endomètre en phase lutéinique moyenne. Ces cellules NK porteuses de marqueurs CD3-CD8+CD56+ sont fonctionnellement plus inertes dans la production de cytokines associées au gène Th1, telles que le TNFcc et l'IFN-γ, que les leucocytes granulaires déciduaux CD8-CD56+. De plus, le trophoblaste exprime des récepteurs à faible capacité de liaison (affinité) pour les cytokines TNFα, IFN-γ et GM-CSF. Par conséquent, la réponse aux antigènes fœtaux est prédominante, induite par la réponse Th2. Il en résulte une production prédominante de cytokines non pas pro-inflammatoires, mais régulatrices (IL-4, IL-10, IL-13, etc.). L'équilibre normal entre Th1 et Th2 favorise une invasion trophoblastique plus efficace. Une production excessive de cytokines pro-inflammatoires limite l'invasion trophoblastique et retarde le développement placentaire normal, ce qui diminue la production d'hormones et de protéines. De plus, les cytokines T améliorent l’activité de la prothrombine kinase et activent les mécanismes de coagulation, provoquant une thrombose et un détachement du trophoblaste.

De plus, l'état immunosuppresseur est influencé par des molécules produites par le fœtus et l'amnios – la fétuine et la spermine. Ces molécules inhibent la production de TNF. L'expression de HU-G sur les cellules trophoblastiques inhibe les récepteurs des cellules NK et réduit ainsi l'agression immunologique contre le trophoblaste envahisseur.

Les cellules stromales déciduales et les cellules NK produisent des cytokines GM-CSF, CSF-1, aINF, TGFbeta, qui sont nécessaires à la croissance et au développement, à la prolifération et à la différenciation des trophoblastes.

La croissance et le développement du trophoblaste entraînent une augmentation de la production hormonale. La progestérone est particulièrement importante pour le système immunitaire. Elle stimule localement la production de protéines placentaires, notamment la protéine TJ6, et se lie aux leucocytes déciduaux CD56+16+, provoquant leur apoptose (mort cellulaire naturelle).

En réponse à la croissance du trophoblaste et à l'invasion des artérioles spiralées de l'utérus, la mère produit des anticorps (bloquants), qui ont une fonction immunotrophique et bloquent la réponse immunitaire locale. Le placenta devient un organe immunologiquement privilégié. Lors d'une grossesse normale, cet équilibre immunitaire est établi vers la 10e à la 12e semaine de grossesse.

Grossesse et hormones

La gonadotrophine chorionique humaine (CHG) est une hormone présente dans le sang maternel dès la fécondation. Elle est produite par les cellules du placenta. Détectable par un test de grossesse, son taux atteint un niveau suffisamment élevé pour être détecté seulement 3 à 4 semaines après le premier jour des dernières règles.

Les étapes du développement de la grossesse sont appelées trimestres ou périodes de 3 mois, en raison des changements importants qui se produisent à chaque étape.