Effets des médicaments sur le fœtus

L'évaluation des éventuels effets indésirables des médicaments sur le fœtus est l'une des plus complexes pour garantir la sécurité de la pharmacothérapie, avant et pendant la grossesse. Selon la littérature, 10 à 18 % des enfants nés présentent actuellement une anomalie du développement. Dans 2/3 des cas d'anomalies congénitales, le facteur étiologique à l'origine de ces anomalies est généralement indéterminé. On pense qu'il s'agit d'effets combinés (y compris médicamenteux) et, en particulier, de troubles génétiques et d'autres anomalies du système héréditaire. Cependant, pour au moins 5 % des anomalies, un lien de cause à effet direct avec la prise de médicaments pendant la grossesse est établi.

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Histoire de l'étude des effets des médicaments sur le fœtus

Au début des années 1960, alors que près de 10 000 enfants atteints de phocomélie naissaient en Europe, le lien entre cette malformation du développement et l'utilisation du tranquillisant thalidomide pendant la grossesse a été démontré, établissant ainsi la tératogénicité du médicament. Il est caractéristique que les études précliniques de ce médicament, menées sur plusieurs espèces de rongeurs, n'aient révélé aucun effet tératogène. À cet égard, la plupart des développeurs de nouveaux médicaments, en l'absence d'effets embryotoxiques, embryonnaires et tératogènes de la substance expérimentale, préfèrent encore aujourd'hui ne pas recommander son utilisation pendant la grossesse tant que l'innocuité totale d'un tel médicament n'aura pas été confirmée par une analyse statistique de son utilisation chez les femmes enceintes.

À la fin des années 1960, l'existence d'une tératogénèse médicamenteuse d'une autre nature a été établie. On a constaté que de nombreux cas de cancer épidermoïde du vagin à la puberté et à l'adolescence avaient été observés chez des filles dont les mères avaient pris du diéthylstilbestrol pendant la grossesse – un médicament de synthèse non stéroïdien à l'effet œstrogénique prononcé. On a découvert plus tard qu'outre les tumeurs, ces filles présentaient plus souvent diverses anomalies du développement des organes génitaux (utérus en selle ou en T, hypoplasie utérine, sténose cervicale) et que, chez les fœtus mâles, le médicament provoquait le développement de kystes épididymaires, leur hypoplasie et une cryptorchidie postnatale. En d'autres termes, il a été prouvé que les effets secondaires de la prise de médicaments pendant la grossesse peuvent être observés non seulement chez le fœtus et le nouveau-né, mais aussi se développer après une période relativement longue.

À la fin des années 80 et au début des années 90, une étude expérimentale sur les effets de plusieurs médicaments hormonaux (d'abord des progestatifs de synthèse, puis certains glucocorticoïdes) prescrits aux femmes enceintes sur le fœtus a permis d'établir une tératogénèse comportementale. Son principe réside dans l'absence de différences entre les sexes dans la structure, le métabolisme et les paramètres physiologiques du cerveau fœtal jusqu'à la 13e-14e semaine de grossesse. Ce n'est qu'après cette période que les traits caractéristiques des hommes et des femmes commencent à apparaître, déterminant ensuite des différences de comportement, d'agressivité, de cyclicité (chez les femmes) ou d'acyclicité (chez les hommes) de la production d'hormones sexuelles. Ces différences sont évidemment liées à l'inclusion séquentielle de mécanismes héréditaires déterminant la différenciation sexuelle, notamment psychologique, de l'organisme masculin ou féminin en formation.

Ainsi, si au début la tératogenèse induite par les médicaments était comprise littéralement (teratos - phénomène, genèse - développement) et associée à la capacité des médicaments utilisés pendant la grossesse à provoquer des anomalies anatomiques grossières du développement, ces dernières années, avec l'accumulation de matériel factuel, le sens du terme s'est considérablement élargi et actuellement les tératogènes sont des substances dont l'utilisation avant ou pendant la grossesse provoque le développement de troubles structurels, de dysfonctionnements métaboliques ou physiologiques, de modifications des réactions psychologiques ou comportementales chez un nouveau-né au moment de la naissance ou pendant la période postnatale.

Dans certains cas, la tératogénèse peut être causée par des mutations dans les cellules germinales des parents. Autrement dit, l'effet tératogène est alors indirect (par mutations) et retardé (l'effet sur l'organisme des parents se produit bien avant la grossesse). Dans ce cas, l'ovule fécondé peut être défectueux, ce qui entraîne automatiquement soit l'impossibilité de sa fécondation, soit un développement anormal après la fécondation, ce qui peut entraîner soit l'interruption spontanée du développement embryonnaire, soit la formation de certaines anomalies chez le fœtus. Un exemple est l'utilisation du méthotrexate chez les femmes pour le traitement conservateur des grossesses extra-utérines. Comme d'autres cytostatiques, ce médicament supprime la mitose et inhibe la croissance des cellules en prolifération active, y compris les cellules germinales. Chez ces femmes, la grossesse présente un risque élevé d'anomalies du développement fœtal. En raison de la pharmacodynamique des agents antitumoraux, leur utilisation chez les femmes en âge de procréer présente un risque de donner naissance à un enfant présentant des anomalies du développement fœtal, ce qui doit être pris en compte lors de la planification d'une grossesse chez ces patientes. Après un traitement antinéoplasique, les femmes en âge de procréer doivent être classées comme groupe à risque de développer des anomalies du développement fœtal, ce qui nécessite un diagnostic prénatal dès les premiers stades de la grossesse.

Les médicaments à action prolongée présentent également un certain danger. Administrés à une femme non enceinte, ils restent longtemps dans le sang et peuvent avoir un effet négatif sur le fœtus en cas de grossesse. Par exemple, l'étrétinate, un métabolite de l'acitrétine, un analogue synthétique de l'acide rétinoïque, largement utilisé ces dernières années pour traiter le psoriasis et l'ichtyose congénitale, a une demi-vie de 120 jours et présente un effet tératogène expérimental. Comme les autres rétinoïdes synthétiques, il appartient à la classe des substances dont l'utilisation est absolument contre-indiquée pendant la grossesse, car il provoque des anomalies du développement des membres, des os de la face et du crâne, du cœur, du système nerveux central, des voies urinaires et du système reproducteur, ainsi qu'un retard de développement des oreillettes.

La médroxyprogestérone, un progestatif de synthèse, est utilisée comme contraception. Une seule injection assure un effet contraceptif pendant 3 mois, mais lorsque le médicament perd son effet, des traces sont retrouvées dans le sang pendant 9 à 12 mois. Les progestatifs de synthèse font également partie des médicaments absolument contre-indiqués pendant la grossesse. En cas de refus d'utilisation du médicament avant le début d'une grossesse sans risque, les patientes doivent utiliser d'autres méthodes de contraception pendant 2 ans.

Comment les médicaments affectent-ils le fœtus?

Le plus souvent, les anomalies du développement fœtal résultent d'un développement anormal de l'ovule fécondé dû à des facteurs défavorables, notamment des médicaments. La période d'influence de ce facteur est cruciale. Chez l'humain, on distingue trois périodes:

1. Jusqu'à 3 semaines de grossesse (période de blastogenèse). Elle se caractérise par une segmentation rapide du zygote et la formation de blastomères et d'un blastocyste. En raison de l'absence de différenciation des organes et systèmes de l'embryon durant cette période, on a longtemps cru que l'embryon était insensible aux médicaments. Il a été démontré ultérieurement que l'effet des médicaments aux premiers stades de la grossesse, bien que ne s'accompagnant pas d'anomalies majeures du développement de l'embryon, conduit généralement à sa mort (effet embryolétaire) et à un avortement spontané. Comme l'effet des médicaments intervient dans de tels cas avant même que la grossesse ne soit établie, l'interruption de grossesse passe souvent inaperçue ou est considérée comme un retard des règles. Des analyses histologiques et embryologiques détaillées du matériel abortif ont montré que l'effet des médicaments à cette période se caractérise principalement par une toxicité générale. Il a également été prouvé qu’un certain nombre de substances sont des tératogènes actifs durant cette période (cyclophosphamide, œstrogènes);
2. Les 4e à 9e semaines de grossesse (période d'organogenèse) sont considérées comme la période la plus critique pour l'induction de malformations congénitales chez l'humain. Durant cette période, les cellules germinales se divisent intensément, migrent et se différencient en divers organes. Au 56e jour (10 semaines) de grossesse, les principaux organes et systèmes sont formés, à l'exception des organes nerveux, génitaux et sensoriels, dont l'histogenèse se poursuit jusqu'à 150 jours. Durant cette période, la quasi-totalité des médicaments sont transférés du sang maternel à l'embryon, et leur concentration dans le sang maternel et celui du fœtus est quasiment identique. Parallèlement, les structures cellulaires du fœtus sont plus sensibles à l'action des médicaments que les cellules maternelles, ce qui peut perturber la morphogenèse normale et entraîner des malformations congénitales.
3. La période fœtale, au début de laquelle la différenciation des principaux organes a déjà eu lieu, est caractérisée par l'histogenèse et la croissance du fœtus. Durant cette période, la biotransformation des médicaments dans le système mère-placenta-fœtus a déjà lieu. Le placenta formé commence à remplir une fonction de barrière, ce qui explique que la concentration du médicament dans le fœtus soit généralement inférieure à celle de la mère. L'effet indésirable des médicaments pendant cette période n'entraîne généralement pas d'anomalies structurelles ou spécifiques du développement et se caractérise par un ralentissement de la croissance fœtale. Parallèlement, leur impact potentiel sur le développement du système nerveux, des organes de l'audition, de la vision, de l'appareil reproducteur, en particulier féminin, ainsi que sur les systèmes métaboliques et fonctionnels en formation chez le fœtus demeure. Ainsi, une atrophie des nerfs optiques, une surdité, une hydrocéphalie et un retard mental sont observés chez les nouveau-nés dont les mères ont utilisé la warfarine, un dérivé coumarinique, au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse. Au cours de cette même période, se forme le phénomène de tératogénèse « comportementale » décrit ci-dessus, qui est évidemment associé à la perturbation des processus de différenciation fine des processus métaboliques dans les tissus du cerveau et des connexions fonctionnelles des neurones sous l'influence des hormones stéroïdes sexuelles.

Outre la durée d'action, la dose du médicament, la sensibilité spécifique de l'organisme à son action et la sensibilité héréditaire d'un individu à l'action d'un médicament particulier sont d'une importance capitale pour la tératogénèse médicamenteuse. Ainsi, la tragédie de la thalidomide est en grande partie due à l'étude expérimentale de l'effet de ce médicament chez le rat, le hamster et le chien, qui, comme il s'est avéré ultérieurement, contrairement à l'homme, ne sont pas sensibles à l'action de la thalidomide. Parallèlement, des fœtus de souris se sont révélés sensibles à l'acide acétylsalicylique et très sensibles aux glucocorticoïdes. Ces derniers, utilisés en début de grossesse chez l'humain, n'entraînent une fente palatine que dans 1 % des cas. Il est important d'évaluer le degré de risque lié à l'utilisation de certaines classes de médicaments pendant la grossesse. Selon les recommandations de la Food and Drug Administration (FDA) américaine, tous les médicaments sont classés en cinq groupes selon le degré de risque et l'importance des effets indésirables, principalement tératogènes, sur le fœtus.

1. Catégorie X: médicaments dont l'effet tératogène a été prouvé expérimentalement et cliniquement. Leur utilisation pendant la grossesse présente un risque supérieur à son bénéfice potentiel; ils sont donc strictement contre-indiqués chez la femme enceinte.
2. Catégorie D – médicaments dont les effets tératogènes ou autres effets indésirables sur le fœtus ont été établis. Leur utilisation pendant la grossesse comporte un risque, mais celui-ci est inférieur au bénéfice escompté.
3. Catégorie C – Médicaments dont les effets tératogènes ou embryotoxiques ont été établis expérimentalement, mais n'ont pas fait l'objet d'essais cliniques. Les bénéfices de l'utilisation l'emportent sur les risques.
4. Catégorie B - médicaments dont l'effet tératogène n'a pas été détecté lors d'expériences et dont l'effet embryotoxique n'a pas été détecté chez les enfants dont les mères ont utilisé ce médicament.
5. Catégorie A: Les essais cliniques expérimentaux et contrôlés n’ont révélé aucun effet négatif du médicament sur le fœtus.

Médicaments absolument contre-indiqués pendant la grossesse (catégorie X)

Médicaments	Conséquences pour le fœtus
Aminoptérine	Anomalies multiples, retard de croissance postnatal, anomalies faciales, mort fœtale
Androgènes	Masculinisation du fœtus féminin, raccourcissement des membres, anomalies de la trachée, de l'œsophage, anomalies du système cardiovasculaire
Diéthylstilbestrol	Adénocarcinome vaginal, pathologie cervicale, pathologie pénienne et testiculaire
Streptomycine	Surdité
Dieulfiram	Avortements spontanés, membres fendus, pied bot
Ergotamine	Avortements spontanés, symptômes d'irritation du SNC
œstrogènes	Malformations cardiaques congénitales, féminisation du fœtus mâle, anomalies vasculaires
Anesthésiques par inhalation	Avortements spontanés, malformations
Iodures, iode 131	Goitre, hypothyroïdie, crétinisme
Quinine	Retard mental, ototoxicité, glaucome congénital, anomalies des systèmes urinaire et reproducteur, mort fœtale
Thalidomide	Anomalies des membres, anomalies cardiaques, rénales et du tractus gastro-intestinal
Triméthadione	Visage caractéristique (sourcils en Y, épicanthus, oreilles sous-développées et basses, dents clairsemées, fente palatine, yeux bas implantés), anomalies du cœur, de l'œsophage, de la trachée, retard mental
Rétinoïdes synthétiques (isotrétinoïne, étrétinate)	Anomalies des membres, de la face faciale, malformations cardiaques, du système nerveux central (hydrocéphalie, surdité), des appareils urinaire et reproducteur, retard de développement des oreillettes. Retard mental (> 50 %)
Raloxifène	Troubles du développement du système reproducteur
Progestatifs (19-norstéroïdes)	Masculinisation du fœtus féminin, hypertrophie clitoridienne, fusion lombo-sacrée

Médicaments associés à un risque élevé pendant la grossesse (catégorie B)

Médicaments	Conséquences pour le fœtus et le nouveau-né
Antibiotiques Tétracyclines (doxycycline, déméclopicline, minocycline) Aminoglycosides (amikacine, kanamycine, néomycine, nétilmicine, tobramycine) Fluoroquinolones Chloramphénicol (chloramphénicol)	Sans danger pendant les 18 premières semaines de grossesse. À un stade ultérieur, ils provoquent une décoloration des dents (coloration brune), une hypoplasie de l'émail dentaire et un retard de croissance osseuse. Surdité congénitale, effet néphrotoxique. Affecte le tissu cartilagineux (chondrotoxicité). Agranulocytose, anémie aplasique et syndrome de Gray en période néonatale.
Nitrofurintoine	Hémolyse, jaunissement des dents, hyperbilirubinémie en période néonatale
Agents antiviraux Ganciclovir Ribavirine Zalcitabine	Des expériences ont montré qu'il présentait un effet tératogène et embryotoxique. Il a un effet tératogène et/ou embryolétal chez presque toutes les espèces animales. Un effet tératogène a été décrit chez deux espèces animales.
Agents antifongiques Griséofulvine Fluconazole	Arthropathies. Une dose unique de 150 mg n'a pas d'effet négatif sur le déroulement de la grossesse. Une prise régulière de 400 à 800 mg/jour peut entraîner des malformations intra-utérines.
Médicaments antiparasitaires Albendazole	Lors d’expériences sur certaines espèces animales, un effet tératogène a été enregistré.
Antidépresseurs Carbonate de lithium Inhibiteurs tricycliques de la MAO	Anomalies cardiaques congénitales (1:150), en particulier anomalie d'Ebstein, arythmies cardiaques, goitre, dépression du SNC, hypotension artérielle, cyanose néonatale Troubles respiratoires, tachycardie, rétention urinaire, syndrome de détresse néonatale Retard de développement fœtal et néonatal, troubles du comportement
Dérivés de la coumarine	Embryopathie à la warfarine (coumarine) sous forme d'hypoplasie nasale, d'atrésie des choanes, de chondrodysplasie, de cécité, de surdité, d'hydrocéphalie, de macrocéphalie, de retard mental
Indométacine	Fermeture prématurée du canal artériel, hypertension pulmonaire, en cas d'utilisation prolongée - retard de croissance, altération de l'adaptation cardiopulmonaire (plus dangereux au troisième trimestre de la grossesse)
Anticonvulsivants Phénytoïne (diphénine) Acide valproïque Phénobarbital	Syndrome fœtal hydantoïne (arête nasale élargie, plate et basse, nez court, ptôsis, hypertélorisme, hypoplasie du maxillaire, grande bouche, lèvres protubérantes, fente labiale supérieure, etc.) Spina bifida, palais, souvent d'autres anomalies mineures - hémangiomes, hernie inguinale, divergence des muscles droits de l'abdomen, télangiectasies, hypertélorisme, déformation des oreillettes, retard de développement. Dépression du SNC, perte auditive, anémie, tremblements, syndrome de sevrage, hypertension artérielle
inhibiteurs de l'ECA	Oligohydramnios, hypotrophie, contractures des membres, déformation de la partie faciale du crâne, hypoplasie des poumons, parfois mort anténatale (plus dangereuse dans la deuxième moitié de la grossesse)
Réserpine	Hyperémie de la muqueuse nasale, hypothermie, bradycardie, dépression du SNC, léthargie
Chloroquine	Troubles nerveux, troubles de l'audition, de l'équilibre, de la vision
Agents antitumoraux	Malformations multiples, grossesse congelée, retard de croissance intra-utérin du fœtus
Médicaments antithyroïdiens (thiamazole)	Goitre, ulcération de la partie moyenne du cuir chevelu
Inhibiteurs de l'hormone hypophysaire Danazol Gestérinone	Pris après 8 semaines, à compter de la conception, il peut provoquer une virilisation du fœtus féminin. Il peut également provoquer une masculinisation du fœtus féminin.
Dérivés des benzodiazépines (diazépam, clozépide)	Dépression, somnolence pendant la période néonatale (due à une élimination très lente), rarement - malformations ressemblant au syndrome d'alcoolisation fœtale, anomalies cardiaques et vasculaires congénitales (non prouvées)
Vitamine D à forte dose	Calcification des organes
Pénicillamine	Des défauts de développement du tissu conjonctif sont possibles: retard de développement, pathologie cutanée, varices, fragilité veineuse, hernies

En conclusion, il convient de noter que malgré les 40 années écoulées depuis la première description de cas de tératogénèse médicamenteuse, l'étude de ce problème en est encore largement au stade de l'accumulation et de la compréhension initiale du matériel, et ce pour plusieurs raisons. Seul un nombre relativement restreint de médicaments est systématiquement utilisé et ne peut pas toujours être interrompu chez une patiente enceinte (antiépileptiques, antituberculeux, tranquillisants pour troubles mentaux, hypoglycémiants oraux pour le diabète, anticoagulants après remplacement valvulaire cardiaque, etc.). Ce sont les effets secondaires de ces médicaments sur le fœtus qui ont été les plus étudiés. Chaque année, de nouveaux médicaments sont introduits dans la pratique médicale, souvent avec une structure chimique fondamentalement nouvelle, et bien que leur éventuel effet tératogène soit étudié conformément aux règles internationales, des différences entre les espèces ne permettent pas une évaluation complète de la sécurité du médicament en termes d'effet tératogène au stade des études précliniques ou des essais cliniques. Ces données ne peuvent être obtenues que par la réalisation d'études pharmaco-épidémiologiques multicentriques coûteuses, analysant l'utilisation d'un médicament particulier par un grand nombre de patientes. L'évaluation des effets à long terme de la consommation de médicaments pendant la grossesse est particulièrement difficile, notamment en ce qui concerne leur impact potentiel sur l'état mental ou les réactions comportementales. En effet, ces effets peuvent non seulement être liés à la consommation de médicaments, mais aussi être déterminés par des facteurs héréditaires, les conditions sociales de vie et d'éducation, ainsi que par l'influence d'autres facteurs défavorables (notamment chimiques). Lors de l'enregistrement de certains troubles du développement du fœtus ou de l'enfant après la prise d'un médicament par une femme enceinte, il est difficile de déterminer s'ils sont dus au médicament lui-même ou à l'effet sur le fœtus d'un facteur pathogène ayant nécessité l'utilisation de ce médicament.

La prise en compte des faits déjà accumulés par les médecins de diverses spécialités dans leurs activités quotidiennes permettra d'optimiser la thérapie médicamenteuse des maladies avant et pendant la grossesse et d'éviter le risque d'effets secondaires des médicaments sur le fœtus.