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Une cible neutralise les protéines toxiques dans la maladie de Parkinson
Dernière revue: 14.06.2024
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Des chercheurs de l'UAB (Université autonome de Barcelone) ont identifié un site dans les premiers agrégats de la protéine alpha-synucléine qui peut être ciblé pour l'empêcher de se transformer en fibrilles amyloïdes toxiques qui s'accumulent dans le cerveau des personnes souffrant de la maladie de Parkinson style>.
La découverte a été récemment publiée dans le Journal of the American Chemical Society dans une étude qui approfondit la compréhension des propriétés structurelles de ces agrégats initiaux, ou oligomères, et ouvre la porte au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les inactiver.
L'étude a été menée par les scientifiques Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols et Irantzu Palhares de l'Institut de biotechnologie et de biomédecine (IBB) et du Département de biochimie et biologie moléculaire.
L'agrégation de l'alpha-synucléine est une caractéristique de la maladie de Parkinson et d'autres synucléinopathies. Il s'agit d'un processus dynamique dans lequel la protéine s'auto-assemble pour former des oligomères qui finissent par se développer en fibrilles amyloïdes toxiques qui s'accumulent dans le cerveau du patient.
Les oligomères alpha-synucléines jouent un rôle clé dans le développement et la progression de la maladie et constituent donc des cibles thérapeutiques et diagnostiques prometteuses, en particulier aux premiers stades de la maladie. Cependant, leur nature transitoire et très dynamique limite l'étude de leur structure et rend difficile le développement de thérapies visant à les bloquer.
Dans une étude précédente, les scientifiques ont découvert qu'une petite molécule, le peptide bactérien PSMα3, inhibe l'agrégation de l'alpha-synucléine en se liant aux oligomères, en bloquant la transition des fibrilles et en inhibant la neurotoxicité. Dans cette étude, ils ont déterminé où, comment et quand cette liaison se produit dans les oligomères, identifiant ainsi une région clé pour le processus de conversion structurelle associé à la pathogenèse de la maladie de Parkinson.
"Nous avons identifié une structure de séquence nécessaire pour convertir les oligomères en fibrilles, ouvrant ainsi un nouveau domaine pour le développement de molécules ciblant les oligomères. Grâce à ce domaine, nous pouvons développer de nouvelles molécules qui imitent les propriétés du PSMα3 avec beaucoup une plus grande affinité et une plus grande puissance ", explique Ventura, directeur du groupe de recherche sur le repliement des protéines et les maladies conformationnelles à l'IBB et coordinateur de l'étude.
En combinant des analyses structurelles, biophysiques et biochimiques, les chercheurs ont découvert que le PSMα3 agit en se liant à une extrémité de l'alpha-synucléine (extrémité N-terminale), qui régule le processus de conversion des oligomères en fibrilles. Une fois lié, le peptide couvre deux petites régions adjacentes de la protéine, P1 et P2, qui se sont révélées essentielles à cette transition pathologique.
"Cette région est une cible thérapeutique idéale car elle est reconnue par les peptides uniquement dans les oligomères ; cela nous permet de cibler des agrégats sans affecter la forme monomère fonctionnelle de l'alpha-synucléine, essentielle au fonctionnement normal du cerveau", explique Ventura.
p>L'étude a également des implications pour faire progresser notre compréhension des mécanismes moléculaires de la forme héréditaire de la maladie de Parkinson. Cette forme, qui touche généralement les personnes plus jeunes, est souvent associée à des mutations situées dans la région P2 de l'alpha-synucléine, comme la mutation G51D, qui provoque l'une des formes les plus agressives de la maladie.
Les chercheurs ont montré que la mutation G51D dans la région critique identifiée provoque des fluctuations conformationnelles qui ralentissent la transformation des oligomères en fibrilles. Ce ralentissement entraîne l'accumulation d'oligomères toxiques à longue durée de vie, qui sont traités de manière inefficace par les chaperons moléculaires qui tentent de les désagréger.
"Notre découverte pourrait conduire au développement de peptides spécifiques capables de cibler ces formes mutées d'alpha-synucléine, et donc à une approche thérapeutique personnalisée pour ceux qui souffrent d'une forme héréditaire de la maladie de Parkinson. Nous travaillons déjà au développement ces molécules ", explique Ventura.