Une petite molécule prometteuse pour la réparation de la gaine de myéline

Lorsqu'elles ont été traitées avec un nouvel inhibiteur de la fonction protéique appelé ESI1, des souris imitant les symptômes de la sclérose en plaques (SEP) et des cellules cérébrales humaines cultivées en laboratoire ont démontré leur capacité à réparer des cellules vitales. Gaines de myéline, qui protègent une fonction axonale saine.

Cette avancée, publiée dans la journal Cell semble surmonter les défis qui ont longtemps entravé les tentatives précédentes visant à inverser une forme de lésion nerveuse qui prive les personnes atteintes de SEP du contrôle moteur. Et la fonction cognitive diminue progressivement chez de nombreuses personnes à mesure qu'elles vieillissent.

« Il n'existe actuellement aucun traitement efficace pour réparer les dommages causés à la myéline dans les maladies démyélinisantes dévastatrices telles que la SEP », déclare l'auteur correspondant de l'étude, Q. Richard Lu, Ph.D., expert en recherche sur le cerveau à l'hôpital pour enfants de Cincinnati. "Ces résultats sont significatifs car ils suggèrent de nouvelles voies de traitement qui pourraient potentiellement modifier l'orientation thérapeutique de la gestion des symptômes vers la promotion active de la réparation et de la régénération de la myéline."

Stimuler la guérison en supprimant les obstacles

L'idée cruciale qui a conduit à ces nouvelles découvertes est l'observation selon laquelle les zones endommagées du cerveau dans la SEP contiennent toujours le type de cellules nécessaires à la réparation des dommages causés à la myéline, mais que la maladie active d'autres types de cellules et des signaux qui travaillent ensemble pour supprimer les dommages causés à la myéline. Fonction de réparation.

Ces cellules bénéfiques du cerveau, appelées oligodendrocytes, sont responsables de la production de gaines de myéline, qui s'enroulent autour des axones des cellules nerveuses, comme un isolant en plastique autour d'un fil. Lorsque la myéline protectrice est endommagée, que ce soit en raison d’une maladie ou de l’usure liée à l’âge, la signalisation nerveuse est perturbée. Selon l'endroit où mènent les nerfs endommagés, ces troubles peuvent affecter le mouvement, la vision, la pensée, etc.

Essentiellement, l'équipe de recherche a trouvé un moyen de débloquer le processus de réparation supprimé, libérant ainsi les oligodendrocytes (OL) pour qu'ils puissent faire leur travail.

Identifier les changements génétiques et les signaux impliqués dans le processus de suppression de la réparation et trouver un composé à petite molécule capable d'inverser la suppression a été une tâche difficile. Le projet, qui a duré plus de cinq ans, comprenait quatre co-auteurs et 29 co-auteurs du Cincinnati Children's, de l'Université de Cincinnati et de 14 autres institutions, dont des universités d'Australie, de Chine, d'Allemagne, d'Inde, de Singapour et du Royaume-Uni. /p>

Les principales conclusions de l'équipe :

Identification d'un mécanisme qui empêche la production de myéline dans la SEP

L'analyse des tissus d'autopsie préservés a révélé que les OL dans les lésions de SEP sont dépourvues d'une marque d'histone activatrice appelée H3K27ac, tout en exprimant des niveaux élevés de deux autres marques d'histone répressives, H3K27me3 et H3K9me3, associées à la suppression de l'activité génétique.

Trouver un composé capable d'inverser la suppression

L'équipe de recherche a examiné une bibliothèque de centaines de petites molécules connues pour cibler des enzymes capables de modifier l'expression des gènes et d'influencer les OL supprimées. L'équipe a déterminé que le composé ESI1 (Epigenetic Suppression Inhibitor-1) était près de cinq fois plus puissant que tout autre composé examiné.

Le composé a triplé les niveaux de la marque histone souhaitable H3K27ac dans les OL, tout en réduisant considérablement les niveaux de deux marques histones répressives. En outre, l'étude a révélé une nouvelle façon dont ESI1 favorise la création de nœuds régulateurs spéciaux sans membrane, appelés « condensats biomoléculaires », à l'intérieur du noyau cellulaire qui contrôlent les niveaux de graisse et de cholestérol.

Ces nœuds agissent comme des points focaux pour améliorer la production de graisses essentielles et de cholestérol nécessaires à la création de myéline, un composant important des fibres nerveuses.

Démonstration des avantages chez la souris et dans les tissus humains cultivés en laboratoire

Chez les souris vieillissantes et imitant la SEP, le traitement par ESI1 a stimulé la production de gaine de myéline et amélioré la fonction neurologique perdue. Les tests comprenaient le suivi de l'activation des gènes, la mesure microscopique des nouvelles gaines de myéline entourant les axones et l'observation que les souris traitées exécutaient un labyrinthe aquatique plus rapidement.

L'équipe a ensuite testé le traitement sur des cellules cérébrales humaines cultivées en laboratoire. L’équipe a utilisé un type d’organoïde cérébral, les organoïdes de myéline, qui sont grandement simplifiés par rapport à un cerveau complet mais produisent néanmoins des cellules myélinisantes complexes. Lorsque les organoïdes ont été exposés à ESI1, le traitement a allongé la gaine de myéline des cellules myélinisantes, a rapporté l'étude.

Conséquences et prochaines étapes

La SEP est la plus connue parmi plusieurs maladies neurodégénératives majeures. Les nouvelles découvertes pourraient inspirer une nouvelle approche pour mettre fin aux effets dégénératifs de ces conditions, dit Lu.

Les traitements de régénération de la myéline peuvent également être utiles aux personnes qui se remettent de lésions cérébrales ou médullaires.

Mais l'implication la plus importante de l'étude est la possibilité d'utiliser ESI1 ou des composés similaires pour aider à ralentir, voire inverser la perte cognitive qui survient souvent avec l'âge. De nombreuses études ont montré que la perte de myéline joue un rôle dans la perte cognitive liée à l'âge, explique Lu.

Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si des essais cliniques sur ESI1 peuvent être lancés en tant que traitement potentiel. Par exemple, les effets d’ESI1 peuvent nécessiter une modification en ajustant la dose et la durée du traitement ou en utilisant une « thérapie pulsatile » pendant des plages horaires spécifiques. Des recherches supplémentaires sont également nécessaires pour déterminer si des composés encore plus efficaces que l'ESI1 peuvent être développés.

"Cette étude n'est qu'un début", déclare Lu. "Avant la découverte d'ESI1, la plupart des scientifiques croyaient que l'échec de la remyélinisation dans la SEP était dû à l'arrêt du développement des progéniteurs. Nous montrons maintenant la preuve du concept selon lequel l'inhibition inverse de l'activité des OL présentes dans le cerveau endommagé pourrait permettre la régénération de la myéline." p>