De nouveaux mécanismes génétiques pourraient fournir des cibles thérapeutiques contre le gliome

Des recherches menées dans le laboratoire de Shi-Yuan Cheng, PhD, professeur à la division Ken et Ruth Davey de neuro-oncologie du département de neurologie, ont identifié de nouveaux mécanismes sous-jacents aux événements d'épissage alternatifs de l'ARN dans les cellules tumorales de gliome qui pourraient servir de de nouvelles cibles thérapeutiques. Les résultats de l'étude sont publiés dans le Journal of Clinical Investigation.

"Nous avons trouvé une manière différente de traiter les gliome à travers le prisme de l'épissage alternatif et avons découvert de nouvelles cibles qui n'avaient pas été identifiées auparavant mais qui sont importantes pour la malignité des gliomes." a déclaré Xiao Song, MD, PhD, professeur agrégé de neurologie et auteur principal de l'étude.

Les gliomes sont le type de tumeur cérébrale primitive le plus courant chez les adultes et proviennent de cellules gliales, qui se trouvent dans le système nerveux central et soutiennent les neurones voisins. Les gliomes sont très résistants aux traitements standards, notamment la radiothérapie et la chimiothérapie, en raison de l'hétérogénéité génétique et épigénétique de la tumeur, soulignant la nécessité de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques.

Des études antérieures du laboratoire Cheng, publiées dans Cancer Research, ont montré que l'important facteur d'épissage SRSF3 est significativement élevé dans les gliomes par rapport aux cerveaux normaux, et qu'il est régulé par SRSF3. L'épissage de l'ARN favorise la croissance et la progression des gliomes en influençant de multiples processus cellulaires dans les cellules tumorales.

L'épissage de l'ARN est un processus qui implique l'élimination des introns (régions non codantes de l'ARN) et la jonction d'exons (régions codantes) pour former une molécule d'ARNm mature qui prend en charge l'expression des gènes dans la cellule.

Dans la présente étude, les scientifiques ont entrepris d'identifier les altérations de l'épissage alternatif dans les cellules tumorales du gliome, les mécanismes sous-jacents à ces altérations, et de déterminer leur potentiel en tant que cibles thérapeutiques.

À l'aide de méthodes informatiques et de technologies de séquençage d'ARN, les chercheurs ont examiné les altérations de l'épissage dans les cellules tumorales de gliome provenant d'échantillons de patients. Pour confirmer ces changements, ils ont utilisé les technologies d'édition génétique CRISPR pour introduire différentes mutations pilotes de gliomes dans des modèles de gliomes dérivés de cellules souches pluripotentes induites par l'homme (iPSC).

Ils ont découvert que ces modifications d'épissage sont renforcées par une variante du récepteur III du facteur de croissance épidermique (EGFRIII), connu pour être surexprimé dans de nombreuses tumeurs, y compris les gliomes, et inhibé par une mutation du gène IDH1. p>

Les chercheurs ont confirmé la fonction de deux événements d'épissage d'ARN qui créent différentes isoformes de protéines avec différentes séquences d'acides aminés.

"Une seule de ces isoformes peut favoriser la croissance tumorale, par opposition à l'autre isoforme, qui est normalement exprimée dans le cerveau normal. Les tumeurs utilisent ce mécanisme pour exprimer sélectivement l'isoforme favorisant la tumeur par rapport à l'isoforme cérébrale normale", Song dit.

L'équipe a ensuite analysé les protéines de liaison à l'ARN en amont et a découvert que le gène PTBP1 régule l'épissage de l'ARN favorisant les tumeurs dans les cellules de gliome. En utilisant un modèle murin immunodéficient orthotopique de gliome, les chercheurs ont ciblé PTBP1 avec une thérapie par oligonucléotides antisens (ASO), qui a finalement supprimé la croissance tumorale.

"Nos données mettent en évidence le rôle de l'épissage alternatif de l'ARN dans l'influence sur la malignité et l'hétérogénéité des gliomes et son potentiel en tant que vulnérabilité thérapeutique pour le traitement des gliomes adultes", ont écrit les auteurs de l'étude.

Les chercheurs prévoient ensuite d'explorer le potentiel du ciblage de la PTBP1 pour induire une réponse immunitaire antitumorale, a déclaré Song.

"Grâce à l'analyse de séquençage d'ARN à lecture longue, nous avons découvert que le ciblage de PTBP1 dans les cellules de gliome entraînait la production de nombreux transcrits épissés alternativement qui sont absents dans les tissus normaux. Par conséquent, notre prochain projet consiste à découvrir si cette isoforme peut générer des antigènes. Afin que le système immunitaire puisse mieux reconnaître la tumeur", a déclaré Song.

Song a également ajouté que son équipe s'intéresse à l'analyse des changements d'épissage dans les cellules non tumorales provenant de patients atteints de gliome, telles que les cellules immunitaires.

"Nous savons déjà que l'épissage est très important pour réguler la fonction d'une cellule. Il ne devrait donc pas seulement réguler la malignité d'une tumeur, mais peut également réguler la fonction des cellules immunitaires pour déterminer si elles peuvent tuer efficacement le cancer. Nous sommes donc également effectuer des analyses bioinformatiques dans les cellules immunitaires infiltrées par la tumeur pour savoir s'il y a un changement dans l'épissage après que la cellule immunitaire a infiltré la tumeur.

"Notre objectif est de déterminer le rôle de l'épissage alternatif dans la formation du microenvironnement tumoral immunosuppresseur et d'identifier des cibles potentielles pour améliorer l'efficacité des immunothérapies dans le traitement des gliomes", a déclaré Song.