Les gènes et l'âge révèlent de nouvelles informations sur la variabilité cognitive

Une étude récente publiée dans Nature Medicine examine les effets de gènes spécifiques et de l'âge sur les performances cognitives. Les chercheurs discutent de l'utilité potentielle de leurs résultats pour créer des cohortes stratifiées sur le plan cognitif et génotypique pour de futures études épidémiologiques et interventionnelles.

Les estimations actuelles indiquent que jusqu'à 140 millions de personnes pourraient développer une démence d'ici 2050, malgré le développement de nouveaux traitements.

De nombreux nouveaux médicaments approuvés pour le traitement des maladies neurodégénératives sont initialement testés sur des personnes atteintes d'une maladie avancée et irréversible, ce qui se traduit souvent par une efficacité limitée de ces thérapies. Ainsi, améliorer la compréhension actuelle des stades précliniques et précoces de la neurodégénérescence peut aider à évaluer l'efficacité de nouveaux traitements pour prévenir davantage de neurodégénérescence et restaurer la qualité de vie des patients.

C'est ce qui a motivé l'étude actuelle, qui incluait des personnes pouvant être suivies sur de longues périodes pour comprendre le développement de la démence et peut-être l'effet des médicaments sur celle-ci.

Tous les participants à l'étude provenaient du National Institute for Health and Care Research (NIHR) en Angleterre, créé à l'origine comme une base de données de volontaires pour la médecine expérimentale et les essais cliniques.

Les génotypes et les phénotypes de tous les participants à l'étude étaient disponibles, la plupart d'entre eux étant en bonne santé au départ. À cette fin, la cohorte Genes and Cognition (G&C), comprenant plus de 21 000 participants au sein du NIHR BioResource, a été identifiée pour un appel ciblé.

L'étude actuelle a examiné les changements dans les performances cognitives (phénotype) avec l'âge, les génotypes associés et les informations démographiques et socio-économiques. L'étude comprenait onze tests cognitifs dans divers domaines, ainsi que deux nouvelles mesures de la capacité cognitive, désignées G6 et G4.

G4 est un score récapitulatif qui inclut la mémoire à court terme, l'intelligence fluide et l'intelligence cristallisée, tandis que G6 est un score qui résume le temps de réaction, l'attention, la vitesse de traitement et la fonction exécutive. Le bagage génétique des deux mesures a été utilisé pour identifier de nouveaux loci génétiques qui influencent l'état cognitif tout au long de la vie humaine.

Les résultats de l'étude ont montré que les 13 paramètres étaient positivement corrélés les uns aux autres, à l'exception du vocabulaire (VY), qui présentait des corrélations à la fois positives et négatives.

Les résultats de l'étude ont été ajustés en fonction du type d'appareil utilisé, qui autrement affecterait les résultats des tests. Cependant, les recherches futures devraient également tenir compte du fait que le type d'appareil varie selon l'âge, le statut socio-économique et éducatif, ce qui contribue à différents phénotypes.

Les performances cognitives diminuaient avec l'âge dans tous les tests, à l'exception de VY, qui augmentait avec l'âge. Cette observation contredit des études antérieures faisant état d'une diminution du VY chez les personnes de plus de 60 ans.

Le sexe explique 0,1 à 1,33 % de la variance des performances cognitives, ce qui indique que les deux sexes connaissent des types et des degrés similaires de déclin cognitif au fil du temps. G4 et G6 expliquent la majeure partie de la variance dans chaque test.

Les deux groupes les moins instruits ont obtenu les pires résultats, le graphique éducation/capacité cognitive étant linéaire. La présence de privation était associée négativement aux performances cognitives dans presque tous les tests.

Le génotype de l'apolipoprotéine E (APOE), pour lequel des données étaient disponibles pour près de 10 000 participants, n'était en corrélation avec le phénotype dans aucun des tests. L'approche du score de risque polygénique de la maladie d'Alzheimer (AD-PRS) n'a pas montré d'effet significatif sur les performances cognitives.

Les corrélations génotype-phénotype étaient plus fortes que les corrélations phénotypiques. De plus, l'héritabilité du phénotype variait de 0,06 à 0,28, ce qui était similaire aux études précédentes.

La cartographie fonctionnelle des gènes associés au G4 a permis d'identifier des gènes impliqués dans les voies immunologiques médiées par les microglies dans les troubles cognitifs chez les personnes âgées. Pour le G6, l'enzyme de ramification du glycogène 1 (GBE1), impliquée dans le métabolisme du glycogène, a été associée aux performances cognitives, suggérant un rôle dans les performances cognitives globales.

Des études d'association pangénomiques (GWAS) ont identifié plusieurs nouveaux loci, dont l'un expliquait 185 fois plus de variation dans G4 par rapport à APOE. Une forte corrélation génétique a également été trouvée entre le QI et les G4 et G6.

Le domaine de l'intelligence fluide et cristallisée pourrait être un meilleur marqueur de la réussite éducative future, car le G4 avait une corrélation génétique plus de deux fois supérieure avec la réussite scolaire par rapport au G6. Il est important de noter que G4 et G6 n'ont pas montré de fortes corrélations avec la maladie d'Alzheimer (MA), ce qui indique que la cognition normale et la MA ont des facteurs génétiques distincts.

Conclusions La présente étude a utilisé plusieurs outils pour distinguer les mécanismes génétiques de la cognition normale des mécanismes de neurodégénérescence. La reconnaissance de ces différentes voies est nécessaire pour identifier les cibles moléculaires permettant de prévenir ou d'atténuer le déclin cognitif lié à l'âge.

Tous les participants à l'étude étaient de race blanche, ce qui limite la généralisabilité des résultats. De plus, la présente étude n'a pas évalué tous les domaines cognitifs.

Des études futures sont nécessaires pour réaliser une cartographie fonctionnelle des gènes associés au G4. Cependant, il s'agit d'une tâche extrêmement difficile car la cognition animale ne reflète pas les changements dans la cognition humaine normale avec l'âge.

Nous répétons actuellement le profilage cognitif de tous les participants afin d'identifier les trajectoires cognitives au fil du temps, en l'élargissant pour inclure des groupes ethniques plus divers et en effectuant un séquençage du génome à lecture longue pour enrichir le défi potentiel pour les universitaires et les chercheurs industriels.