Les chercheurs identifient des mutations qui protègent contre le cancer des cellules B

Des chercheurs du Southwestern Medical Center de l'Université du Texas ont réussi à supprimer la leucémie et le lymphome chez un modèle murin génétiquement prédisposé à ces cancers en appauvrissant complètement ou partiellement une protéine appelée midnoline dans les cellules B.

Leurs découvertes, publiées dans le Journal of Experimental Medicine, pourraient conduire au développement de nouveaux traitements pour ces maladies qui éviteraient les effets secondaires graves des thérapies actuelles.

"Nous avons utilisé une méthode purement génétique pour trouver une cible médicamenteuse, et cette cible s'est avérée sensationnelle car les leucémies et lymphomes à cellules B en dépendent fortement, alors que la plupart des tissus hôtes ne le sont pas", a déclaré Bruce Beutler, responsable de l'étude., MD, est directeur du Center for Genetic Host Defense et professeur d'immunologie et de médecine interne au Southwestern Medical Center de l'Université du Texas.

Dr. Bütler, qui a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 2011 pour sa découverte d'un groupe important de capteurs d'agents pathogènes appelés récepteurs Toll-like présents sur les cellules immunitaires, utilise depuis longtemps la mutagenèse, c'est-à-dire l'introduction de mutations dans les gènes de modèles animaux par les exposer à des produits chimiques. Une substance appelée N-éthyl-N-nitrosourée (ENU) comme outil clé pour étudier la fonction des gènes.

Le laboratoire de Beutler a récemment développé une méthode connue sous le nom de cartographie méiotique automatisée (AMM), qui retrace les caractéristiques inhabituelles chez les souris mutantes jusqu'aux mutations causales, identifiant ainsi les gènes essentiels au maintien d'une physiologie normale.

La mutagenèse provoque souvent le développement de maladies génétiques chez les animaux, ce qui permet de mieux comprendre la fonction des gènes affectés en étudiant les anomalies chez les animaux. Cependant, comme l'explique le Dr Beutler, les mutations peuvent également offrir une protection contre la maladie.

Par exemple, les mutations qui protègent les personnes séropositives ou atteintes de drépanocytose héréditaire du développement de symptômes. Les mécanismes sous-jacents à certaines mutations protectrices ont inspiré le développement de médicaments pour traiter diverses maladies.

À la recherche de mutations protectrices contre les troubles immunitaires, les chercheurs ont testé des souris mutantes pour détecter des cellules immunitaires présentant des caractéristiques inhabituelles. Chez plusieurs groupes d'animaux présentant un nombre inhabituellement faible de cellules B, un composant important du système immunitaire adaptatif responsable de la production d'anticorps, les chercheurs ont utilisé l'AMM pour relier cette déficience à des mutations de la mynoline, une protéine présente principalement dans les cellules B.

Bien que les animaux dépourvus de midnoline meurent au cours de leur développement avant la naissance, des mutations plus légères, y compris certaines introduites par des techniques génétiques qui suppriment le gène à l'âge adulte, n'ont causé aucun dommage apparent.

Production de cellules plasmatiques après immunisation avec l'antigène TD β-galactosidase chez des souris Mb1-Cre;Midn fl/fl. (A et B) Parcelles représentatives de cytométrie en flux de (A) et nombre (B) de plasmocytes dans la moelle osseuse de souris Mb1-Cre âgées de 8 semaines ; Midn fl/fl et Midn fl/fl après immunisation avec β- galactosidase. (C) Nombre total de cellules de moelle osseuse par fémur. (D) Stratégie d’isolement des cellules plasmatiques. Source : Journal de médecine expérimentale (2024). DOI : 10.1084/jem.20232132

Les chercheurs ont réduit ou éliminé de manière significative la midnoline chez des souris génétiquement prédisposées aux leucémies et lymphomes à cellules B, des cancers dans lesquels les cellules B se divisent de manière incontrôlable. Bien que les souris avec des niveaux normaux de midnoline soient mortes de ces maladies au bout de 5 mois, la plupart de celles avec moins ou pas de midnoline n'ont jamais développé de tumeurs malignes.

Des expériences supplémentaires ont montré que le rôle de la midnoline dans les cellules B est de stimuler l'activité des protéasomes, des organites cellulaires qui recyclent les protéines endommagées ou devenues inutiles. Certaines thérapies actuellement utilisées pour traiter les leucémies et les lymphomes à cellules B agissent en inhibant l'activité du protéasome, tout comme le fait l'élimination de la midnoline, a expliqué le Dr Beutler.

Cependant, contrairement à ces médicaments, qui entraînent de nombreux effets secondaires potentiellement graves, l'élimination ou la réduction de la midnoline dans les modèles animaux ne semble pas avoir de conséquences négatives.

Les recherches futures se concentreront sur le développement de médicaments qui inhibent la midnoline, ce qui pourrait à terme servir de base à de nouveaux traitements contre les cancers à cellules B.