Une progression silencieuse signifie une "rupture radicale" dans la compréhension de la sclérose en plaques

La progression du handicap indépendante des rechutes (PIRA), parfois appelée « progression silencieuse », est devenue un concept clé d’intégration dans la vision moderne de la sclérose en plaques (SEP).

« L'observation selon laquelle la progression de la maladie peut survenir sans poussées préalables dans la forme précoce de la sclérose en plaques récurrente- rémittente (SEP-RR) a été confirmée par plusieurs études de cohorte et est reconnue comme la cause la plus fréquente de progression chez les patients récidivants », a déclaré Bruce Cree, MD, PhD, MAS, de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF). « Cette observation représente un changement fondamental dans notre compréhension de la SEP. »

Progression silencieuse

En 2019, Cree et ses collègues ont proposé le terme « progression silencieuse » pour décrire l’accumulation d’incapacités non liées à l’activité inflammatoire dans la SEP, sur la base des données de la cohorte prospective UCSF EPIC.

L'équipe a étudié des patients atteints de SEP récurrente avec un suivi à long terme et a constaté que les rechutes étaient associées à une augmentation temporaire de l'invalidité sur 1 an (P = 0,012) mais pas à une progression confirmée de l'invalidité (P = 0,551).

De plus, le volume cérébral relatif a diminué plus rapidement chez les patients présentant un handicap progressif que chez les patients restés stables.

La grande efficacité du traitement de la SEP contre les poussées cliniques a permis d'évaluer les résultats à long terme lorsque les éléments de la maladie focale ont été supprimés, ont noté les chercheurs. Cela a ouvert la voie à un changement fondamental de mentalité.

« Auparavant, on pensait que l’aggravation de l’invalidité dans les premiers stades de la maladie était due à des rechutes, et ce n’est que plus tard qu’on a pensé qu’elle était cachée après une accumulation significative d’invalidité », a noté Cree.

« Ce modèle en deux étapes est erroné », a-t-il souligné. « Ce que nous appelons la SEP progressive secondaire est très probablement le même processus qui se produit lorsque l'activité récidivante est supprimée par des anti-inflammatoires très efficaces. »

« En d’autres termes, la SEP progressive secondaire n’est pas secondaire: l’aggravation progressive du handicap se produit parallèlement à une activité récurrente et peut être détectée tôt dans la maladie », a déclaré Cree.

Définition de PIRA

En 2023, des chercheurs dirigés par le Dr Ludwig Kappos de l'Université de Bâle en Suisse ont proposé une définition harmonisée du PIRA à usage général basée sur une revue systématique de la littérature sur le PIRA.

« Les premières descriptions de PIRA ont été suivies de nombreuses études dans différents groupes de patients pour mieux comprendre ce nouveau phénomène », a déclaré le co-auteur Jannis Müller, MD, également de l'Université de Bâle.

« Cependant, il n'existait pas de définition uniforme de l'IRAP, ce qui rendait difficile la comparaison et l'interprétation des études », a-t-il poursuivi. « Notre objectif était de synthétiser les connaissances actuelles sur ce phénomène et de proposer des critères diagnostiques uniformes pour l'identification de l'IRAP. »

Kappos et ses collègues ont basé leurs critères sur une revue de la littérature portant sur 48 études. Ils ont estimé que l'IRAP survenait chaque année chez environ 5 % des patients atteints de SEP récurrente-rémittente, ce qui représentait au moins 50 % de l'accumulation d'invalidité dans la SEP-RR. Contrairement aux déficiences liées aux poussées, la proportion d'IRAP augmentait avec l'âge et la durée de la maladie.

L'étude a confirmé les conclusions antérieures de Cree et d'autres. « La PIRA est en grande partie responsable de l'augmentation de l'invalidité dès les premiers stades de la SEP », a déclaré Muller.

« Cela remet en question la division traditionnelle de la SEP en phénotypes récurrents-rémittents et progressifs et conforte l'idée que les deux mécanismes sont présents chez tous les patients et à tous les stades, avec un chevauchement entre les aspects inflammatoires et neurodégénératifs de la maladie », a-t-il poursuivi. La reconnaissance de ce phénomène pourrait contribuer au développement de thérapies ciblées et personnalisées, a-t-il ajouté.

Recommandations pour le diagnostic de PIRA

Kappos et al. ont recommandé d'utiliser une mesure composite qui comprend la fonction des membres supérieurs (par exemple, le test des 9 trous), la vitesse de marche (test des 25 pieds) et les tests cognitifs (vitesse de traitement de l'information mesurée par le test des symboles et des chiffres).

D’autres recommandations comprenaient l’utilisation d’ensembles de données avec des évaluations cliniques programmées et standardisées à des intervalles ne dépassant pas 12 mois et l’interprétation de lésions T2 nouvelles ou élargies ou de lésions rehaussées par le gadolinium comme des signes d’activité aiguë temporellement liée à un événement clinique uniquement si les images sont obtenues dans les 90 jours.

Les critères de définition ou de diagnostic de la PIRA dans la SEP récurrente-rémittente et progressive doivent inclure une valeur de référence de base mise à jour avec les événements cliniques, la classification de la détérioration comme étant due à la PIRA uniquement si elle est distincte des rechutes confirmées par l'investigateur, la confirmation d'une aggravation démontrable de l'invalidité 6 à 12 mois après la détérioration initiale et une exigence de PIRA soutenue pendant 12 à 24 mois, ont ajouté Kappos et ses collègues.

Conclusion

Depuis l'introduction du terme « progression silencieuse », l'IRAP a été étudiée sous divers angles. Une étude a révélé que les patients atteints de SEP qui développaient une IRAP peu après leur premier épisode démyélinisant étaient plus susceptibles de présenter un handicap à long terme. Une autre étude a rapporté que les patients atteints de SEP d'apparition pédiatrique développaient une IRAP relativement jeunes. Les chercheurs ont également suggéré que la protéine acide fibrillaire gliale sérique (GFAP) pourrait être un biomarqueur pronostique de l'IRAP, tout comme l'atrophie médullaire.

Comprendre le PIRA a des implications profondes, a noté Cree.

« Si un médicament peut prévenir efficacement l'apparition de l'IRAP dans la SEP récurrente, son utilisation permettra probablement de prévenir l'apparition de ce que l'on appelle la SEP progressive secondaire », a-t-il déclaré. « Les essais cliniques ciblant l'IRAP comme critère d'évaluation principal n'ont pas encore été menés avec succès, mais ils représentent une nouvelle frontière pour l'évaluation de l'efficacité thérapeutique. »