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Une petite molécule prometteuse pour la réparation de la gaine de myéline

 
, Rédacteur médical
Dernière revue: 02.07.2025
 
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19 May 2024, 12:37

Lorsqu'elles ont été traitées avec un nouvel inhibiteur de la fonction protéique appelé ESI1, des souris imitant les symptômes de la sclérose en plaques (SEP) et des cellules cérébrales humaines cultivées en laboratoire ont montré la capacité de restaurer les gaines de myéline vitales qui protègent la fonction axonale saine.

Cette avancée, publiée dans la revue Cell, semble surmonter les difficultés qui ont longtemps entravé les tentatives précédentes visant à inverser la forme de lésions nerveuses qui privent les personnes atteintes de SEP de contrôle moteur et réduisent progressivement la fonction cognitive chez de nombreuses personnes à mesure qu'elles vieillissent.

« Il n'existe actuellement aucun traitement efficace pour réparer les lésions de la myéline dans les maladies démyélinisantes dévastatrices comme la SEP », déclare l'auteur correspondant Q. Richard Lu, Ph. D., expert en recherche sur le cerveau à l'hôpital pour enfants de Cincinnati. « Ces résultats sont importants car ils suggèrent de nouvelles pistes thérapeutiques qui pourraient faire évoluer l'approche thérapeutique, passant de la gestion des symptômes à la promotion active de la réparation et de la régénération de la myéline. »

Stimuler la guérison en supprimant les obstacles

L’idée essentielle qui a conduit à ces nouvelles découvertes a été l’observation selon laquelle les zones endommagées du cerveau dans la SEP contiennent toujours le type de cellules nécessaires pour réparer les dommages à la myéline, mais la maladie active d’autres types de cellules et de signaux qui fonctionnent ensemble pour supprimer la fonction de réparation.

Ces cellules utiles du cerveau, appelées oligodendrocytes, sont responsables de la production des gaines de myéline qui enveloppent les axones des cellules nerveuses, comme une gaine plastique autour d'un fil. Lorsque la myéline protectrice est endommagée, que ce soit par une maladie ou par l'usure due à l'âge, la signalisation nerveuse est perturbée. Selon la localisation des nerfs endommagés, ces perturbations peuvent affecter le mouvement, la vision, la pensée, etc.

Essentiellement, l’équipe de recherche a trouvé un moyen de débloquer le processus de réparation supprimé, libérant ainsi les oligodendrocytes (OL) pour qu’ils puissent faire leur travail.

Identifier les modifications et signaux génétiques impliqués dans le processus de suppression de la réparation et trouver une petite molécule capable d'inverser cette suppression s'est avéré une tâche complexe. Ce projet, qui a duré plus de cinq ans, a mobilisé quatre coauteurs et 29 coauteurs de l'hôpital pour enfants de Cincinnati, de l'Université de Cincinnati et de 14 autres institutions, dont des universités d'Australie, de Chine, d'Allemagne, d'Inde, de Singapour et du Royaume-Uni.

Les principales conclusions de l'équipe:

Identification d'un mécanisme qui empêche la production de myéline dans la SEP

L'analyse des tissus d'autopsie conservés a montré que les OL dans les lésions de SEP manquent d'une marque d'histone activatrice appelée H3K27ac, tout en exprimant des niveaux élevés de deux autres marques d'histone répressives, H3K27me3 et H3K9me3, associées au silence de l'activité génétique.

Trouver un composé capable d'inverser la suppression

L'équipe de recherche a examiné une bibliothèque de centaines de composés à petites molécules connus pour cibler des enzymes capables de modifier l'expression génétique et d'agir sur les OL supprimés. L'équipe a constaté que le composé ESI1 (inhibiteur de silençage épigénétique-1) était près de cinq fois plus puissant que tout autre composé étudié.

Ce composé a triplé les niveaux de la marque histonique souhaitée H3K27ac dans les cellules OL, tout en réduisant considérablement les niveaux de deux marques histoniques répressives. De plus, l'étude a révélé une nouvelle façon dont ESI1 favorise la création de nœuds régulateurs spécifiques, sans membrane, appelés « condensats biomoléculaires », à l'intérieur du noyau cellulaire, qui contrôlent les taux de lipides et de cholestérol.

Ces nœuds agissent comme des points focaux pour améliorer la production de graisses essentielles et de cholestérol nécessaires à la création de la myéline, un composant important des fibres nerveuses.

Démonstration des avantages chez la souris et sur des tissus humains cultivés en laboratoire

Chez les souris vieillissantes et celles présentant une forme mimant la SEP, le traitement par ESI1 a stimulé la production de gaines de myéline et amélioré les fonctions neurologiques perdues. Les tests comprenaient le suivi de l'activation des gènes, la mesure des nouvelles gaines de myéline microscopiques entourant les axones et l'observation de souris traitées plus rapides à franchir un labyrinthe aquatique.

L'équipe a ensuite testé le traitement sur des cellules cérébrales humaines cultivées en laboratoire. Elle a utilisé un type d'organoïde cérébral appelé organoïde de myéline, beaucoup plus simple que le cerveau complet, mais produisant néanmoins des cellules myélinisantes complexes. L'étude rapporte que l'exposition des organoïdes à l'ESI1 a allongé la gaine de myéline des cellules myélinisantes.

Conséquences et prochaines étapes

La sclérose en plaques est la plus connue des principales maladies neurodégénératives. Ces nouvelles découvertes pourraient inspirer une nouvelle approche pour enrayer les effets dégénératifs de ces affections, affirme Lu.

Les traitements de régénération de la myéline peuvent également être utiles aux personnes qui se remettent de lésions cérébrales et de la moelle épinière.

Mais l'implication la plus importante de cette recherche est la possibilité que l'ESI1 ou des composés similaires puissent être utilisés pour ralentir, voire inverser, les pertes cognitives souvent liées à l'âge. De nombreuses études ont montré que la perte de myéline joue un rôle dans le déclin cognitif lié à l'âge, explique Lu.

Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si l'ESI1 peut être inclus dans des essais cliniques comme traitement potentiel. Par exemple, il pourrait être nécessaire de modifier les effets de l'ESI1 en ajustant la dose et la durée du traitement ou en utilisant une « thérapie pulsée » à des intervalles de temps spécifiques. Des recherches supplémentaires sont également nécessaires pour déterminer s'il est possible de développer des composés encore plus efficaces que l'ESI1.

« Cette étude n'est qu'un début », explique Lu. « Avant la découverte de l'ESI1, la plupart des scientifiques pensaient que l'échec de la remyélinisation dans la SEP était dû à un arrêt du développement des progéniteurs. Nous démontrons aujourd'hui que l'inversion de la régulation négative des OL présents dans le cerveau lésé peut permettre la régénération de la myéline. »

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