Une étude souligne la nécessité de thérapies spécifiques au type de cellules pour le VIH

Des chercheurs de l'Université de l'Illinois ont démontré l'importance de cibler des types de cellules spécifiques dans le traitement du VIH. Leur étude, publiée dans les Proceedings of the National Academy of Sciences, est l'une des premières à examiner les effets différentiels ou spécifiques à un type de cellule de la modulation de la latence du VIH sur les cellules myéloïdes.. Cellules, un type de cellule immunitaire produite dans la moelle osseuse.

L'un des principaux obstacles à l'élimination de l'infection par le VIH est la gestion de la latence, ou de la période pendant laquelle une cellule infectée reste dormante et ne peut pas produire de virus. Les cellules latentes du VIH s’accumulent dans le corps dans des endroits appelés réservoirs. Les réservoirs latents sont problématiques car ils peuvent commencer à produire du virus à tout moment.

L'éradication complète de la maladie nécessitera l'élimination de toutes les cellules latentes du corps ou une résistance permanente aux stimuli d'activation. Cependant, la réactivation peut être provoquée par divers facteurs, notamment les signaux qui dirigent la différenciation des cellules myéloïdes.

La régulation de la latence du VIH dans les macrophages dérivés de monocytes (MDM) peut présenter un risque de propagation virale. La différenciation des monocytes en macrophages peut provoquer une réactivation du VIH, favorisant potentiellement la propagation du virus dans les tissus (en haut à gauche). Le candidat clinique, Auranofin, réduit l'ADN viral dans le sang et favorise la latence du VIH dans les cellules T et les monocytes, mais provoque la réactivation du VIH dans le MDM (en bas à gauche). Dans MDM, nous émettons l'hypothèse que l'inhibition de TrxR par Auranofin conduit à l'accumulation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), qui provoquent l'activation de NF-κB et l'activation du promoteur HIV LTR (à droite). L'inhibition de TrxR réduit potentiellement la réduction du substrat en permettant à la protéine Tat de rester principalement oxydée, où elle peut se lier au TAR et initier la transcription du VIH. Source : Actes de l’Académie nationale des sciences (2024). DOI : 10.1073/pnas.2313823121

Pendant de nombreuses années, la recherche sur un remède contre le VIH s'est concentrée sur deux approches connues sous le nom de « choquer et tuer » et « bloquer et verrouiller ». Le premier fonctionne en conjonction avec la thérapie antirétrovirale pour activer les cellules infectées latentes et les tuer par apoptose, ou mort cellulaire programmée, tandis que le second amène les cellules infectées à entrer dans un état latent profond à partir duquel elles ne peuvent pas se réactiver d'elles-mêmes.

La recherche autour de ces techniques s'est traditionnellement concentrée sur un type de globules blancs appelés lymphocytes T, qui sont la principale cible de l'infection par le VIH. Cependant, les réservoirs latents ne sont pas uniquement constitués de cellules T; en fait, ils contiennent des dizaines de types de cellules différents, chacun avec ses propres modèles d'expression des gènes du VIH.

« Il existe une énorme diversité de cellules, même au sein d'une même lignée », a déclaré Collin Kieffer, professeur adjoint de microbiologie et auteur de l'article. "La variabilité de la réponse dans ces réservoirs augmente avec chaque nouveau type de cellule."

Alexandra Blanco, une étudiante diplômée du laboratoire de Kieffer, souhaitait étudier les types de cellules qui avaient été négligés dans la recherche traditionnelle sur le VIH. En se concentrant sur les cellules myéloïdes, elle a généré une bibliothèque de clones contenant 70 populations de monocytes infectés de manière latente. Blanco a ensuite analysé les populations clonales et leurs réponses à l'activation. Les réponses variaient considérablement, soulignant la grande diversité au sein d'un même type de cellule.

Cette observation soulève une nouvelle question : les différents types de cellules présentent-ils réellement des réponses différentes aux traitements de latence du VIH ? En effet, les résultats de leur étude ont montré que certains traitements anti-VIH peuvent favoriser la latence dans les cellules T et les monocytes, tandis que dans les macrophages, ils peuvent inverser la latence.

« Toutes les cellules du corps ne sont pas identiques », a déclaré Kieffer. "Il est donc logique que toutes les cellules infectées ne répondent pas au virus de la même manière."

Leur article souligne la nécessité pour les futurs traitements du VIH de prendre en compte tous les types de cellules et la manière dont chaque cellule pourrait répondre aux thérapies potentielles.

Leurs découvertes sont basées sur les recherches de Roy Dar, un ancien professeur de bio-ingénierie de l'Illinois dont le laboratoire a étudié l'hétérogénéité de l'expression des gènes du VIH.

"Il l'a lancé, nous l'avons repris et l'avons amené là où il est aujourd'hui", a déclaré Kieffer. "La collaboration a vraiment donné le coup d'envoi à ces résultats. Elle a donné une nouvelle direction à notre laboratoire et nous sommes vraiment enthousiasmés."

Une découverte supplémentaire et inattendue de l'analyse de Blanco a révélé des changements dans la taille et la forme des cellules en réponse à l'infection, ce qui suggère que le VIH peut modifier la morphologie cellulaire. Le prochain objectif de Blanco est de déterminer les mécanismes biologiques sous-jacents à ces changements phénotypiques.

Kieffer et les membres de son laboratoire sont également impatients de reproduire leurs résultats, qui ont été en grande partie réalisés sur une lignée cellulaire, dans des cellules primaires. Répliquer les résultats dans un modèle plus humain améliorerait la pertinence clinique de l'étude, a expliqué Kieffer.

"Nous aimerions réaliser des analyses plus larges des cellules T, des monocytes et des macrophages afin d'identifier des médicaments potentiels susceptibles d'agir sur tous ces types de cellules", a déclaré Blanco. "Nous pourrions trouver encore plus de molécules qui ne se comportent pas d'une manière spécifique à un type cellulaire."