Une étude révèle les voies biologiques liées à l'inflammation de la peau dans le psoriasis

Une nouvelle étude a identifié une voie biologique – un ensemble de réactions interdépendantes dans l'organisme – à l'origine de l'inflammation observée dans le psoriasis. Les auteurs de l'étude affirment que ces résultats pourraient conduire à de meilleurs traitements pour toutes les affections cutanées inflammatoires, notamment la dermatite atopique et allergique, ainsi qu'un type de furoncle appelé hidradénite suppurée.

L'inflammation est la réponse naturelle du corps à l'irritation et à l'infection, mais si elle n'est pas contrôlée, elle peut entraîner des lésions rougeâtres, squameuses et prurigineuses caractéristiques de ces affections cutanées.

Des chercheurs de l'université NYU Langone Health ont découvert que la voie de l'interleukine-17 (IL-17), dont l'activité est bloquée par les anti-inflammatoires existants, active une protéine appelée facteur inductible par l'hypoxie 1-alpha (HIF-1-alpha) dans le psoriasis. Les chercheurs affirment que l'IL-17 est connue depuis longtemps pour son action sur l'inflammation, mais le rôle du HIF-1-alpha restait jusqu'à présent obscur.

L'équipe a également découvert que HIF-1alpha permet aux cellules cutanées inflammatoires de décomposer plus activement le sucre pour produire de l'énergie, ce qui favorise leur métabolisme et la production d'un sous-produit appelé lactate. Lorsque les lymphocytes T inflammatoires consomment du lactate, cela déclenche la production d'IL-17, ce qui aggrave l'inflammation.

Les résultats ont montré que dans des échantillons de peau de personnes atteintes de psoriasis, les mesures de l'activité génétique autour de l'IL-17 et de l'HIF-1alpha étaient similaires, suggérant un lien entre les deux facteurs. Des expériences menées sur des souris atteintes de psoriasis ont montré qu'un traitement ultérieur par un médicament expérimental bloquant l'action de l'HIF-1alpha, appelé BAY-87-2243, a permis de résoudre les lésions cutanées inflammatoires.

De plus, des échantillons de peau provenant de 10 patients traités avec succès avec le médicament anti-inflammatoire étanercept ont montré une activité diminuée de l'IL-17 et du HIF-1alpha, indiquant que le blocage de l'IL-17 bloque également le HIF-1alpha.

« Nos résultats indiquent que l'activation de HIF-1alpha est un facteur clé du dysfonctionnement métabolique observé dans le psoriasis, et que son action est déclenchée par l'IL-17, une autre molécule clé de signalisation inflammatoire », a déclaré l'auteur principal de l'étude, Shruti Naik, PhD, professeur associé à la NYU Grossman School of Medicine, Département de pathologie et de médecine, et au Département de dermatologie Ronald O. Perelman.

Des expériences supplémentaires ont été réalisées sur des échantillons de peau de cinq patients atteints de psoriasis dont la peau saine et la peau enflammée ont été traitées séparément avec du BAY-87-2243 ou une combinaison de médicaments topiques existante (calcipotriène et dipropionate de bétaméthasone).

Les chercheurs ont ensuite comparé les différences d'activité des gènes inflammatoires comme mesure de l'impact et ont constaté que l'inhibiteur de HIF-1alpha avait un impact supérieur à celui des traitements topiques existants. Plus précisément, les échantillons de peau ayant répondu au traitement par HIF-1alpha présentaient 2 698 gènes différentiellement exprimés, tandis que les échantillons traités par traitement standard présentaient 147 gènes différentiellement exprimés.

L'analyse génétique d'échantillons cutanés de 24 autres patients atteints de psoriasis et traités par le sécukinumab, un médicament bloquant l'IL-17A, n'a montré qu'une diminution, et non une augmentation, de l'activité des gènes liés à HIF-1alpha, comparativement à l'activité de ces gènes chez neuf patients sains non atteints de psoriasis. Les chercheurs pensent que cela indique que le blocage de l'action de HIF-1alpha dépend du blocage de l'IL-17.

Des expériences complémentaires menées sur des souris ont montré que le blocage de l'absorption du sucre (glucose) par la peau ralentissait la progression du psoriasis en limitant le métabolisme du glucose, ou glycolyse. Le nombre de lymphocytes T inflammatoires et les taux d'IL-17 ont été réduits. Les taux de lactate, un sous-produit majeur de la glycolyse, ont également été réduits dans les cultures de cellules cutanées psoriasiques après exposition au 2-DG, un médicament inhibiteur de la glycolyse.

Cibler directement la production de lactate chez les souris atteintes de psoriasis à l'aide d'une crème cutanée contenant de la lactate déshydrogénase, qui dégrade le lactate, a également ralenti la progression de la maladie cutanée, avec une réduction des lymphocytes T gamma delta inflammatoires et une diminution de l'activité de l'IL-17. Il a été démontré que les lymphocytes T gamma delta absorbent le lactate et l'utilisent pour produire de l'IL-17.

« Nos résultats suggèrent que le blocage de l'action du HIF-1alpha ou de son soutien métabolique glycolytique peut être une thérapie efficace pour freiner l'inflammation », a ajouté Naik, qui est également directeur associé du Judith and Stuart Colton Center for Autoimmunity à NYU Langone.

« Les preuves d'une diminution de l'action de HIF-1alpha, ou d'une suppression, pourraient également servir de biomarqueur, ou de signature moléculaire, indiquant que d'autres thérapies anti-inflammatoires fonctionnent », a déclaré le Dr Jose W. Sher, co-auteur de l'étude et professeur adjoint de médecine à la NYU Grossman School of Medicine.

Sher, qui est également directeur du Centre d'arthrite psoriasique et du Centre Judith et Stuart Colton pour l'auto-immunité à l'Université de New York Langone, explique que son équipe prévoit de développer des médicaments expérimentaux capables de bloquer l'action de l'HIF-1alpha et du lactate dans la peau « afin de mettre fin au cercle vicieux de l'inflammation induite par l'IL-17 dans les maladies cutanées. Notre étude élargit considérablement les possibilités thérapeutiques. »

Naik souligne que si de nombreux traitements contre le psoriasis, notamment les stéroïdes et les immunosuppresseurs, réduisent l'inflammation et les symptômes, ils ne guérissent pas la maladie. Elle a ajouté que des expériences supplémentaires sont nécessaires pour déterminer quel médicament expérimental inhibe le plus HIF-1alpha avant le début des essais cliniques. Naik et les co-auteurs principaux de l'étude, Ipsita Subudhi et Piotr Konieczny, ont déposé une demande de brevet (numéro de demande américain 63/540,794) pour un traitement des maladies inflammatoires cutanées, basé sur leurs travaux sur l'inhibition de HIF-1alpha.

On estime que plus de 8 millions d'Américains et 125 millions de personnes dans le monde souffrent de psoriasis. Cette maladie touche autant les hommes que les femmes.

Les résultats sont publiés dans la revue Immunity.