RSPO2: un nouveau « moteur » pour le cancer métastatique de la prostate

Une nouvelle étude a montré que des modifications du gène RSPO2 surviennent chez une proportion significative de patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique et sont associées à une évolution plus agressive de la maladie. RSPO2 améliore les programmes de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), est associé à des sous-types « androgéno-indépendants » et peut inciter la tumeur à résister à l'hormonothérapie. L'étude a été publiée dans la revue Oncotarget;.

Arrière-plan

• Pourquoi la signalisation Wnt, encore une fois? La voie Wnt/β-caténine est l'un des principaux facteurs de plasticité tumorale, de migration et de résistance aux médicaments. Les protéines de la famille des R-spondines (RSPO1–4) renforcent le signal Wnt via les récepteurs LGR4/5/6 en supprimant les ligases E3 RNF43/ZNRF3 et en « préservant » ainsi les récepteurs Wnt sur la membrane; il a été décrit que la RSPO possède des mécanismes d'amplification du signal à la fois dépendants de LGR et alternatifs. Cela fait de la RSPO des modulateurs oncogènes prometteurs.
• Dans la prostate, les mutations « core Wnt » sont rares, ce qui suggère l'intervention de voies de contournement. Des mutations directes du gène CTNNB1 (β-caténine) dans le cancer de la prostate n'ont été observées que dans environ 5 % des tumeurs; les modifications de l'APC ne sont pas non plus dominantes. D'où l'intérêt pour les « compléments » Wnt, tels que RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3, capables d'activer la voie sans mutations classiques.
• Contexte clinique: éviter la dépendance aux androgènes. Le traitement actuel repose sur le blocage des récepteurs aux androgènes (RA), mais certaines tumeurs, sous l'effet de la pression thérapeutique, évoluent vers des phénotypes indépendants des RA (notamment le cancer de la prostate double négatif, CPDN). Le CPDN se caractérise par des mutations vers Wnt/β-caténine, HGF/MET et FGF/MAPK, associées à des métastases et à une résistance.
• Pourquoi la RSPO2 est dans le collimateur: De nouvelles analyses de vastes cohortes de cancers métastatiques de la prostate ont comparé la famille RSPO. Il s'avère que les altérations de la RSPO2 sont plus fréquentes que celles des autres RSPO et de certains ganglions Wnt, et sont associées à une évolution plus agressive, faisant de la RSPO2 un candidat potentiel pour la progression de la maladie. Ces résultats sont présentés dans l'article original d'Oncotarget et rapportés dans News-Medical.
• Implications thérapeutiques et limites du domaine. L'idée de cibler Wnt/RSPO semble attrayante (par exemple, les inhibiteurs de PORCN comme WNT974/LGK974 ou les anticorps anti-Frizzled), mais les essais cliniques ont souvent été limités par la toxicité (notamment les événements osseux) et l'étroitesse des fenêtres thérapeutiques; cela nous pousse à rechercher davantage de ganglions « spots », comme RSPO2.
• Bases fondamentales pour la conception de médicaments. Des travaux structurels récents sur LGR4–RSPO2–ZNRF3 montrent comment les complexes réorganisent les conformations et déclenchent la signalisation Wnt, fournissant ainsi des indices moléculaires pour la conception d'anticorps/inhibiteurs contre le module RSPO.

Qu'ont-ils fait?

Les scientifiques ont analysé de vastes cohortes génomiques de cancers de la prostate primitifs et métastatiques (dont SU2C-2019) et comparé quatre membres de la famille des R-spondines (RSPO1/2/3/4) avec des composants clés de la voie Wnt/β-caténine (APC, CTNNB1). Ils ont ensuite testé l'effet de la RSPO2 dans des modèles de laboratoire: expression des voies de signalisation, prolifération, gènes marqueurs EMT, ainsi que différences structurelles de la protéine RSPO2 par rapport aux autres R-spondines.

Résultats clés

• La RSPO2 est le gène familial le plus fréquemment altéré. Dans le cancer de la prostate métastatique, une amplification de la RSPO2 a été observée chez environ 22 % des patients atteints de SU2C, ce qui est supérieur à la fréquence des altérations de CTNNB1 et comparable/supérieur à celle de l'APC. Globalement, sur 16 ensembles de données, la RSPO2 est le gène familial le plus fréquemment altéré.
• Survie plus faible et caractéristiques « malignes ». Les porteurs d'une amplification de la RSPO2 présentaient des paramètres plus défavorables (survie sans maladie/progression), un TMB et une aneuploïdie plus élevés; les amplifications de la RSPO2 étaient plus fréquentes dans les métastases que dans les tumeurs primaires.
• Déclenchement du « mode migration ». Dans les modèles cellulaires, la surexpression de RSPO2 a stimulé la voie EMT et les facteurs de transcription ZEB1/ZEB2/TWIST1; cet effet n'a pas été observé avec la surexpression de CTNNB1 dans les mêmes conditions.
• Passage de la dépendance aux AR. Selon les données transcriptomiques, la RSPO2 était corrélée négativement à l'activité des récepteurs aux androgènes (AR) et aux marqueurs des sous-types d'AR et, inversement, positivement corrélée à la signalisation et aux facteurs caractéristiques du sous-type « double négatif » (DNPC), qui ne dépend pas des AR et est souvent associé à une résistance au traitement.

Pourquoi est-ce important?

Le traitement du cancer métastatique de la prostate repose depuis des décennies sur le blocage des récepteurs aux androgènes. Cependant, certaines tumeurs développent un comportement indépendant des récepteurs aux androgènes (dont la DNPC), où des voies alternatives (FGF/MAPK, Wnt, etc.) jouent un rôle prépondérant; ce sont ces cas qui répondent moins bien aux antiandrogènes classiques. Ces nouveaux travaux ajoutent la RSPO2 à la liste des facteurs potentiels de cette évolution et expliquent pourquoi la maladie devient plus migratoire et résistante au traitement chez certains patients.

Un peu de contexte: qu'est-ce que la RSPO

Les protéines R-spondine (RSPO1–4) sont des modulateurs sécrétés de la voie Wnt: via les récepteurs LGR4/5/6 et les ligases ZNRF3/RNF43, elles améliorent la disponibilité des récepteurs Wnt sur la membrane et potentialisent ainsi la signalisation de la β-caténine. Les protéines RSPO2/RSPO3 sont considérées comme les plus actives et peuvent agir même en dehors du mécanisme classique dépendant de LGR. En oncologie, des réarrangements et une surexpression de RSPO ont été décrits dans plusieurs types de tumeurs.

Qu’est-ce que cela peut apporter aux patients?

• Nouvelle cible. RSPO2 est une protéine sécrétée; les auteurs affirment explicitement que les anticorps bloquants ou des médicaments similaires sont potentiellement utiles pour supprimer les tumeurs dépendantes de RSPO2 et peuvent compléter/remplacer les approches de ciblage Wnt, qui sont encore limitées.
• Biomarqueur de stratification. L'amplification/surcharge de la RSPO2 pourrait aider à identifier les patients présentant un risque d'évolution indépendante des AR, chez lesquels des associations alternatives et une surveillance plus étroite devraient être envisagées plus tôt. Ceci nécessite une validation clinique.

Restrictions

Il s'agit principalement d'analyses d'association dans de grandes cohortes et d'expériences in vitro. Ces travaux doivent encore être testés cliniquement: dans quelle mesure la suppression de la RSPO2 améliore réellement la survie et comment cibler ce ganglion en toute sécurité chez l'homme.

Sources: article principal d'Oncotarget (publié le 25 juillet 2025) et article de presse (11 août 2025); revue du rôle de la RSPO en oncologie; documents sur le sous-type de cancer de la prostate indépendant des récepteurs AR/DNPC. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758