Le nez parle avant la mémoire: la perte d'odorat dans la maladie d'Alzheimer commence par la dégradation des fibres de noradrénaline

L'olfaction est l'un des indicateurs les plus sensibles de l'apparition de la maladie d'Alzheimer. Une nouvelle étude parue dans Nature Communications montre que la clé de la perte précoce de l'odorat ne réside pas dans le cortex ou les plaques amyloïdes, mais à l'« entrée » même du système olfactif: des souris atteintes d'une pathologie amyloïde perdent une partie des axones de noradrénaline du locus coeruleus (LC) du bulbe olfactif bien avant l'apparition des plaques, ce qui perturbe la perception des odeurs. Le mécanisme est d'une simplicité déconcertante: la microglie reconnaît une « marque d'élimination » sur ces axones et les phagocyte. L'affaiblissement génétique de cette « manger » préserve les axones – et l'odorat. Chez les personnes en phase prodromique, les auteurs constatent un tableau similaire selon le biomarqueur TEP de la microglie et l'histologie post-mortem.

Arrière-plan

La perte précoce de l'odorat est l'un des signes avant-coureurs les plus fréquents de neurodégénérescence. Bien connue dans la maladie de Parkinson, elle apparaît souvent, dans la maladie d'Alzheimer (MA), avant les pertes de mémoire notables. Jusqu'à présent, les explications se concentraient principalement sur l'« amyloïde cortico-corticale »: on pensait que la détérioration de l'odorat était un effet secondaire de l'accumulation d'Aβ/tau et de dysfonctionnements corticaux. Cependant, le système olfactif ne prend pas naissance dans le cortex, mais dans le bulbe olfactif (BO), et son fonctionnement est finement régulé par des systèmes modulateurs ascendants, principalement la projection noradrénergique du locus cœruleus (LC).

Le LC est le premier « nœud » cérébral impliqué dans la maladie d'Alzheimer: selon les données post-mortem et la neuroimagerie, sa vulnérabilité est déjà enregistrée aux stades prodromiques. La norépinéphrine du LC augmente le rapport signal/bruit et la plasticité d'apprentissage dans le BO; cela signifie que la perte de l'entrée du LC peut altérer directement l'encodage des odeurs avant même les modifications corticales. Parallèlement, la microglie, les cellules immunitaires du cerveau, intervient. Normalement, elle « élague » les synapses et élimine les éléments endommagés du réseau, reconnaissant les « marques d'élimination » sur les membranes (par exemple, la phosphatidylsérine externe). En cas de stress chronique et de défaillances protéiques, cette « assainissement » peut se transformer en phagocytose excessive, privant le réseau de conducteurs fonctionnels.

Pris ensemble, ces éléments constituent une hypothèse alternative pour l'hyposmie précoce de la MA: il ne s'agirait pas de plaques en soi, mais d'une vulnérabilité sélective de la voie LC→OB associée à un « nettoyage » axonal microglial. Cette idée est biologiquement fondée, mais jusqu'à récemment, les preuves directes sur des points clés faisaient défaut:

1. la dégradation commence-t-elle avec les axones LC (et non avec la mort des neurones LC eux-mêmes),
2. est-ce que cela se produit très tôt et localement dans l'OB,
3. la phagocytose microgliale joue-t-elle un rôle majeur, et
4. si les corrélats humains sont visibles - à partir de tests olfactifs, de marqueurs de la microglie PET et d'histologie.

Par conséquent, les objectifs de l'étude actuelle sont de distinguer la perte de câblage structural de la « faible activation » du LC, de distinguer les contributions de l'amyloïde et de la clairance immunitaire, de démontrer la causalité grâce à l'inhibition génétique de la phagocytose et de corréler les résultats obtenus chez la souris avec la maladie d'Alzheimer précoce chez l'homme. Si le « maillon faible » se situe effectivement le long de la voie LC→OB, cela ouvre trois perspectives pratiques: les biomarqueurs du réseau prodromique (tests olfactifs simples + neuroimagerie bulbaire ciblée), de nouveaux points d'intervention (modulation de la reconnaissance du signal « mange-moi » par la microglie) et un changement de paradigme dans le diagnostic précoce, passant de l'« amyloïde omniprésent » à la vulnérabilité de réseaux neuronaux spécifiques.

Qu'ont-ils trouvé exactement?

• Le bulbe olfactif est le plus touché. Dans le modèle App NL-GF, les premiers signes de perte d'axones du LC apparaissent entre 1 et 2 mois et atteignent une perte de densité de fibres d'environ 33 % à 6 mois; dans l'hippocampe et le cortex, la dégradation commence plus tard (après 6 à 12 mois). À ce stade, le nombre de neurones du LC reste inchangé; ce sont les axones qui souffrent.
• Pas « toutes les modalités en général », mais sélectivement LC→OB. Les projections cholinergiques et sérotoninergiques du bulbe olfactif ne s'amincissent pas aux stades précoces, ce qui indique la spécificité de la lésion du système noradrénaline.
• Le comportement confirme le mécanisme. Les souris réussissent moins bien à trouver de la nourriture cachée et sont moins disposées à explorer une odeur (vanille) à 3 mois – la première manifestation comportementale décrite dans ce modèle.
• Il ne s'agit pas d'une réponse NA basale, mais d'une « réponse de phase ». Grâce au capteur fluorescent GRAB_{NE}, il a été démontré que l'odeur de souris malades provoque une libération évoquée de noradrénaline dans le bulbe pour différentes substances odorantes.
• La microglie « mange » les axones des cellules lymphoïdes. Le principal déclencheur est l'exposition externe à la phosphatidylsérine sur les membranes axonales; la microglie reconnaît ce « tag » et phagocyte les fibres. La réduction génétique de la phagocytose préserve les axones des cellules lymphoïdes et préserve partiellement l'olfaction.

Détail important: la perte précoce des fibres LC dans le bulbe olfactif n’est pas associée simultanément à la quantité d’Aβ extracellulaire. Cela déplace l’attention des « plaques » vers la vulnérabilité du réseau spécifique et le nettoyage immunitaire. De plus, une tentative d’« augmentation du volume » des axones LC restants par voie chimiogénétique n’a pas rétabli le comportement; il ne s’agit donc pas simplement d’une faible activation, mais d’une perte structurelle du câblage.

Ce qui a été montré chez les gens

• Signature TEP de la microglie dans la région olfactive. Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer prodromique (SCD/MCI) présentent un signal TEP-TSPO accru dans le bulbe olfactif, similaire à celui des souris atteintes au stade précoce de la maladie. Si l'on en juge par la comparaison souris/humain, cela reflète une densité plus élevée de la microglie, et pas seulement son « activation ».
• L'histologie confirme la perte des fibres LC. Dans les échantillons post-mortem du bulbe olfactif, les cas précoces de la maladie d'Alzheimer (Braak I-II) présentent une densité NET+ (marqueur axonal LC) plus faible que les patients sains. Aux stades ultérieurs, cette densité ne diminue plus: la « fenêtre de vulnérabilité » précoce est déjà fermée.
• Les tests olfactifs mûrissent au fur et à mesure du processus. Au stade prodromique, une tendance à l'hyposmie est visible, avec un diagnostic évident: une détérioration fiable de l'identification des odeurs.

Pourquoi est-ce important?

• Fenêtre de diagnostic précoce: la combinaison de tests olfactifs simples avec une neuroimagerie ciblée (par exemple TSPO-PET du bulbe olfactif) peut détecter des changements spécifiques au réseau avant que des plaintes cognitives ne surviennent.
• Un nouveau point d'application thérapeutique. Si l'hyposmie dans la maladie d'Alzheimer est déclenchée par la phagocytose microgliale des axones LC, alors les cibles sont les voies de signalisation permettant de reconnaître la phosphatidylsérine et de « manger » les axones. Interrompre ce processus à un stade précoce permettrait de préserver potentiellement la fonction du réseau.
• Changement de paradigme. Tous les symptômes précoces ne sont pas dictés par l'amyloïde: la vulnérabilité de réseaux neuronaux spécifiques (LC→OB) et les processus « sanitaires » du système immunitaire pourraient devenir plus importants avec le temps.

Un peu de physiologie pour relier les points

• Le locus cœruleus est la principale source de noradrénaline pour le cerveau antérieur; il régule l'éveil, l'attention, la mémoire et le filtrage sensoriel, dont l'olfaction. Son intégrité est un indicateur précoce du déclin cognitif.
• Le bulbe olfactif est le premier « comparateur » d'odeurs; la noradrénaline du LC affine son fonctionnement, notamment l'apprentissage des odeurs. Perte d'entrée → dégradation du rapport signal/bruit → hyposmie.
• Les cellules microgliales sont les « jardiniers immunitaires » du cerveau: normalement, elles taillent les synapses et éliminent les débris. Mais si la phosphatidylsérine (généralement cachée à l'intérieur de la membrane) apparaît sur un axone, c'est comme une étiquette « à éliminer » – et la branche du réseau est perdue.

Qu'est-ce que cela signifie concrètement aujourd'hui?

• Envisagez un dépistage olfactif chez les personnes à risque (antécédents familiaux, plaintes d'« odeurs manquantes ») et en cas de troubles cognitifs légers: c'est un examen peu coûteux et instructif.
• Les protocoles de recherche devraient inclure des tests olfactifs et TSPO-PET du bulbe olfactif comme marqueurs précoces de la vulnérabilité du réseau.
• La pharmacologie à un stade précoce doit s’intéresser non seulement à l’amyloïde/tau, mais également à l’axe LC↔microglie↔bulbe olfactif – des récepteurs de reconnaissance de la phosphatidylsérine aux régulateurs de la phagocytose.

Restrictions

• Souris ≠ humain. Les mécanismes sous-jacents sont illustrés dans le modèle; les données humaines sont corroborées (TEP-TSPO, coupes post-mortem), mais la chaîne causale doit être prouvée par des études cliniques.
• Petites cohortes humaines. Le TSPO-PET a été réalisé dans un petit groupe; la relation entre le niveau du signal bulbaire et la dynamique olfactive reste à clarifier.
• La difficulté de cibler la microglie. Il est impossible de désactiver complètement la phagocytose: le cerveau en a besoin. La question est de savoir précisément quel est le stade exact de la maladie.

Conclusion

Dans la maladie d'Alzheimer, les « odeurs manquantes » peuvent être une conséquence directe de la perte précoce des fibres de noradrénaline LC dans le bulbe olfactif, provoquée par la microglie; cela ouvre la porte aux biomarqueurs de réseau et à une intervention précoce avant qu'une perte de mémoire significative ne se produise.

Source: Meyer C. et al. La perte d'axones noradrénergiques du locus coeruleus précoce entraîne un dysfonctionnement olfactif dans la maladie d'Alzheimer. Nature Communications, 8 août 2025. Accès libre. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8