L'édition de gènes CRISPR est très prometteuse pour le traitement d'une forme rare de cécité

La dégénérescence rétinienne peut être héréditaire ou acquise. Dans le premier cas, il s'agit d'une maladie incurable et évolutive. Une étude récente publiée dans le New England Journal of Medicine a exploré le potentiel de l'édition génétique pour corriger une dégénérescence rétinienne congénitale appelée CEP290, responsable d'une perte précoce de la vision.

Les dégénérescences rétiniennes héréditaires sont causées par des mutations pathogènes affectant plus de 280 gènes. Ces mutations entraînent le dysfonctionnement et la mort des photorécepteurs (bâtonnets et cônes photosensibles) de la rétine, entraînant une perte de vision chez les personnes atteintes. Ces affections sont l'une des principales causes de cécité dans le monde.

Dans la dégénérescence rétinienne associée au gène CEP290, ou amaurose de Leber, la protéine mutée du centrosome 290 (CEP290) provoque une cécité partielle ou complète au cours des dix premières années de vie. Il s'agit donc de la principale cause de cécité génétique chez l'enfant due à une lésion rétinienne.

Une variante génétique, appelée p.Cys998X, est responsable de plus des trois quarts des cas de cette maladie aux États-Unis seulement. Le fonctionnement normal de CEP290 est bloqué par l'insertion d'un seul segment codant lors de la transcription. La déficience de cette molécule perturbe l'action ciliaire normale sur les photorécepteurs.

Il n'existe actuellement aucun remède. Les soins de soutien comprennent l'utilisation de loupes et du braille, ainsi que des aménagements du domicile pour créer un environnement sûr pour les personnes malvoyantes.

Au niveau tissulaire, les bâtonnets et les cônes se désorganisent dans les segments externes de la rétine en raison de l'absence de cils sensoriels. Les bâtonnets de la rétine médio-périphérique meurent, tandis que les cônes persistent dans la macula, le point central de la rétine.

Une caractéristique de ces patients est une dissociation entre la structure et la fonction rétiniennes. Les composants proximaux de la voie visuelle restent intacts, ce qui suggère que les photorécepteurs de ces yeux pourraient être utilisés pour restaurer la vision. Diverses approches sont explorées, notamment l'utilisation d'oligonucléotides pour empêcher l'expression de l'exon inséré ou l'introduction d'une version miniature du gène CEP290 dans la cellule.

La technologie la plus récente repose sur l'utilisation de l'édition génétique par injection d'EDIT-101. Elle repose sur l'utilisation du système CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) en association avec la protéine Cas9 (CRISPR-associated protein 9) pour éliminer le variant pathogène IVS26. Cette étude visait à évaluer l'innocuité et l'efficacité de cette thérapie.

Les chercheurs ont décidé de mener une étude ouverte au cours de laquelle les participants ont reçu des doses uniques du médicament par ordre croissant. Cette étude de phase 1-2 visait à évaluer l'innocuité du médicament, ainsi que les critères secondaires d'efficacité.

Les critères d'évaluation de la sécurité comprenaient les événements indésirables et une toxicité inacceptable ayant empêché l'utilisation de la dose étudiée. L'efficacité a été mesurée de diverses manières, notamment par l'acuité visuelle corrigée, la sensibilité rétinienne, l'évaluation de la qualité de vie liée à la vision et les tests de mobilité visuelle.

Le gène EDIT-101 a été injecté à douze adultes et deux enfants. Les adultes étaient âgés de 17 à 63 ans, tandis que les enfants avaient respectivement neuf et quatorze ans. Tous présentaient au moins une copie du variant IV26.

Les doses variaient de 6 × 10^11 génomes vectoriels/mL à 3 × 10^12 génomes vectoriels/mL. Deux, cinq et cinq adultes ont reçu respectivement des doses faible, moyenne et élevée. Les enfants ont reçu la dose moyenne.

Toutes les injections ont été administrées dans l’œil présentant les moins bonnes performances, l’œil étudié.

Qu'a montré l'étude? La plupart des participants présentaient une perte d'acuité visuelle sévère, inférieure à 1,6 logMAR. L'acuité visuelle ne pouvait être évaluée qu'à l'aide du test de vision vestigiale de Berkeley. La sensibilité spectrale a augmenté d'au moins 3 unités log, et la fonction des bâtonnets était indétectable chez tous les participants.

Cependant, l’épaisseur de la couche photoréceptrice était dans les limites normales chez la plupart des patients, comme prévu.

La plupart des effets secondaires étaient légers, environ un cinquième étaient modérés et seulement 40 % environ étaient liés au traitement. Aucun effet indésirable grave lié au traitement n'a été observé, ni aucune toxicité limitant la dose. La structure rétinienne n'a montré aucune altération, ce qui démontre une sécurité acceptable du médicament.

Quant à son efficacité, une étude préliminaire a montré une amélioration significative de la vision conique par rapport aux valeurs initiales chez six patients. Parmi eux, cinq ont montré une amélioration dans au moins un autre domaine.

Une amélioration dans au moins un des domaines suivants (meilleure acuité visuelle corrigée, sensibilité à la lumière rouge ou mobilité visuelle) a été observée chez neuf patients, soit près de deux sur trois dans l'ensemble du groupe. Près de 80 % ont présenté des améliorations dans au moins une mesure de performance, et six dans deux mesures ou plus.

Quatre patients ont montré une augmentation de 0,3 logMAR de la meilleure acuité visuelle corrigée, répondant ainsi aux critères d'une amélioration cliniquement significative. Parmi eux, trois ont signalé une amélioration dès le troisième mois après l'injection. La variation moyenne de ce paramètre pour l'ensemble du groupe était de -0,21 logMAR.

Pour près de la moitié du groupe (6/14), la sensibilité des cônes à la lumière de différentes fréquences (rouge, blanc et bleu) a montré une augmentation visuellement significative dans l'œil étudié par rapport à l'œil témoin, certains après seulement trois mois. Tous ont reçu des doses moyennes et élevées. Deux ont montré une amélioration supérieure à 1 logMAR, le maximum possible pour les cônes seuls.

La sensibilité médiée par les cônes était maximale chez les patients les plus sévèrement atteints au départ. Presque tous les patients dont la fonction des cônes s'était améliorée ont également montré une amélioration dans un ou plusieurs autres paramètres.

Quatre participants ont montré une amélioration visuellement significative de leur capacité à parcourir des sentiers plus complexes par rapport à la ligne de base, l'un d'entre eux ayant continué à montrer cette amélioration pendant au moins deux ans.

Six participants ont connu des augmentations cliniquement significatives des scores de qualité de vie liés à la vision.

« Ces résultats confirment la présence d'une édition génétique productive in vivo par EDIT-101, des niveaux thérapeutiques d'expression de la protéine CEP290 et une fonction améliorée des photorécepteurs à cônes. »

Cette petite étude a démontré un profil de sécurité élevé et une amélioration de la fonction des photorécepteurs après l'administration d'EDIT-101 aux participants. Ces résultats « appuient la poursuite des études in vivo sur l'édition génique par CRISPR-Cas9 pour le traitement des dégénérescences rétiniennes héréditaires causées par le variant IVS26 CEP290 et d'autres causes génétiques ».

Parmi les domaines qui méritent d'être approfondis, on peut citer la constatation selon laquelle l'amélioration de la fonction des cônes après traitement ne se traduit pas par une amélioration de l'acuité visuelle, pourtant une mesure cliniquement significative. Deuxièmement, une intervention plus précoce pourrait donner de meilleurs résultats. Enfin, cibler les deux copies du gène pourrait entraîner un bénéfice thérapeutique accru.