Étudier le mécanisme des éruptions cutanées d’origine médicamenteuse

Bien que les médicaments aident souvent les patients à guérir ou à améliorer leur état, des millions de personnes dans le monde souffrent chaque année de réactions toxiques imprévisibles aux médicaments. En particulier, les éruptions cutanées provoquées par des médicaments, qui se manifestent par des symptômes tels que des rougeurs, des cloques et des démangeaisons cutanées, sont assez courantes.

Des éruptions cutanées graves dues aux médicaments peuvent mettre la vie en danger et avoir des effets à long terme. Par conséquent, comprendre comment et pourquoi les éruptions cutanées causées par les médicaments se produisent est un domaine de recherche important en science médicale.

À cette fin, des études antérieures ont identifié des variantes spécifiques dans certains gènes comme agents responsables potentiels des éruptions médicamenteuses. Les scientifiques pensent que les gènes codant pour l’antigène leucocytaire humain (HLA), une protéine exprimée à la surface des globules blancs qui joue un rôle important dans le système immunitaire, sont impliqués dans les éruptions cutanées provoquées par des médicaments. Cependant, les théories actuelles ne peuvent pas expliquer pourquoi les éruptions médicamenteuses associées au HLA apparaissent généralement sur la peau plutôt que dans plusieurs organes du corps.

Pour combler ce manque de connaissances, une équipe de recherche comprenant les professeurs Shigeki Aoki, Kousei Ito et Akira Kazaoka de l'École supérieure des sciences médicales et pharmaceutiques de l'Université de Chiba a mené une étude approfondie de la relation entre HLA et les éruptions médicamenteuses. Leurs résultats ont été publiés dans PNAS Nexus.

Les chercheurs ont d'abord mené une série d'expériences sur les kératinocytes de souris, qui constituent le principal type de cellules présentes dans la peau. Ces kératinocytes ont été modifiés pour exprimer une variante spécifique du gène HLA appelée HLA-B57:01, qui se lie spécifiquement à l'antiviral abacavir. Ils ont ensuite confirmé ces résultats chez des souris génétiquement modifiées exprimant HLA-B57:01 qui ont été exposées à l'abacavir.

Les chercheurs ont découvert que les kératinocytes exprimant HLA-B*57:01 et exposés à l'abacavir présentaient des réponses au stress du réticulum endoplasmique (RE), telles qu'une libération immédiate de calcium dans le cytosol et une expression accrue de la protéine de choc thermique 70 (HSP70). Ils ont également observé une production accrue de cytokines et une migration des cellules immunitaires. L'exposition à l'abacavir a provoqué un mauvais repliement du HLA dans les urgences, conduisant à un stress dans les urgences.

De plus, des chercheurs ont découvert que le stress des urgences peut être réduit en utilisant du 4-phénylbutyrate (4-PB). En éliminant ce stress, ils ont pu supprimer l’apparition de symptômes graves d’éruption cutanée liés aux médicaments. Ces nouvelles connaissances pourraient servir de base à des options de traitement innovantes pour les éruptions cutanées causées par des médicaments.

Mais en quoi ces nouvelles informations contrastent-elles avec ce que l'on savait déjà sur HLA ?

"Les molécules HLA font partie intégrante de notre système immunitaire, présentant généralement des antigènes étrangers aux globules blancs, qui évaluent ces antigènes comme étant du soi ou du non-soi. Dans ce rôle établi, les HLA jouent généralement un rôle mineur", explique le Dr.Aoki.

"Cependant, notre étude met en évidence une nouvelle fonction de la molécule HLA dans les cellules de la peau. Nous avons découvert qu'un génotype HLA spécifique dans les kératinocytes peut reconnaître certains médicaments comme étrangers, provoquant une réponse au stress du réticulum endoplasmique."

Pris ensemble, les résultats de cette étude révèlent un nouveau rôle pour les protéines HLA dans la détection et la réponse aux menaces potentielles dans les cellules de la peau. Ainsi, leurs fonctions peuvent s’étendre bien au-delà de la simple présentation d’antigènes au système immunitaire. De plus, étant donné que la variante HLA d'un individu peut être déterminée par des tests génétiques, cette recherche pourrait aider à développer des mesures préventives et des méthodes de diagnostic contre les réactions indésirables graves aux médicaments.

Selon le Dr Aoki, cela est conforme aux orientations et tendances actuelles de la science médicale. "Dans 10 ans, nous espérons entrer dans l'ère du 'génome entier', où la médecine personnalisée basée sur les génomes individuels deviendra une pratique standard", commente-t-il.

"Sur la base des résultats de cette étude, nous pensons qu'une compréhension globale du mécanisme sous-jacent aux effets indésirables des médicaments HLA-dépendants permettra des soins de santé sûrs tout en permettant aux patients d'éviter des souffrances inutiles dues aux effets secondaires."

Dans l'ensemble, les recherches futures dans ce domaine pourraient minimiser l'apparition d'éruptions cutanées liées aux médicaments et épargner aux personnes des effets indésirables potentiellement mortels.