Étude du mécanisme des éruptions cutanées dues aux médicaments

Bien que les médicaments aident souvent les patients à guérir ou à soulager leur maladie, des millions de personnes dans le monde souffrent chaque année de réactions toxiques imprévisibles aux médicaments. Les éruptions cutanées médicamenteuses, qui se manifestent par des symptômes tels que rougeurs, cloques et démangeaisons cutanées, sont particulièrement fréquentes.

Les réactions médicamenteuses graves peuvent mettre la vie en danger et avoir des conséquences durables. Comprendre comment et pourquoi elles surviennent est donc un domaine de recherche important en sciences médicales.

À cette fin, des études antérieures ont identifié des variants spécifiques de certains gènes comme agents potentiels des éruptions cutanées médicamenteuses. Les scientifiques pensent que les gènes codant pour l'antigène leucocytaire humain (HLA), une protéine exprimée à la surface des globules blancs et jouant un rôle important dans le système immunitaire, sont impliqués dans le développement des éruptions cutanées médicamenteuses. Cependant, les théories actuelles ne permettent pas d'expliquer pourquoi les éruptions cutanées liées au HLA surviennent généralement sur la peau plutôt que dans plusieurs organes du corps.

Pour combler ce manque de connaissances, une équipe de recherche composée des professeurs Shigeki Aoki, Kousei Ito et Akira Kazaoka de la faculté de médecine et de pharmacie de l'université de Chiba a mené une étude approfondie sur la relation entre HLA et les éruptions cutanées médicamenteuses. Leurs résultats ont été publiés dans PNAS Nexus.

Les chercheurs ont d'abord mené une série d'expériences sur des kératinocytes de souris, le principal type de cellules cutanées. Ces kératinocytes ont été modifiés pour exprimer une variante spécifique du gène HLA, appelée HLA-B57:01, qui se lie spécifiquement à l'abacavir, un médicament antiviral. Ils ont ensuite confirmé ces résultats chez des souris génétiquement modifiées exprimant HLA-B 57:01 et exposées à l'abacavir.

Les chercheurs ont constaté que les kératinocytes exprimant HLA-B*57:01 et exposés à l'abacavir présentaient des réponses au stress du réticulum endoplasmique (RE), telles qu'une libération immédiate de calcium dans le cytosol et une expression accrue de la protéine de choc thermique 70 (HSP70). Ils ont également observé une augmentation de la production de cytokines et de la migration des cellules immunitaires. L'exposition à l'abacavir a provoqué un mauvais repliement du HLA dans le RE, entraînant un stress du RE.

De plus, les chercheurs ont découvert que le stress du RE pouvait être réduit grâce au 4-phénylbutyrate (4-PB). En éliminant ce stress, ils ont pu prévenir l'apparition de symptômes sévères d'éruptions cutanées médicamenteuses. Ces nouvelles connaissances pourraient ouvrir la voie à des traitements innovants contre les éruptions cutanées médicamenteuses.

Mais comment ces nouvelles informations contrastent-elles avec ce que l’on savait déjà sur le HLA?

« Les molécules HLA font partie intégrante de notre système immunitaire. Elles présentent généralement des antigènes étrangers aux globules blancs, qui les évaluent comme étant du soi ou du non-soi. Dans ce rôle établi, le HLA joue généralement un rôle secondaire », explique le Dr Aoki.

Cependant, notre étude met en évidence une nouvelle fonction de la molécule HLA dans les cellules cutanées. Nous avons découvert qu'un génotype HLA spécifique dans les kératinocytes peut reconnaître certains médicaments comme étrangers, déclenchant ainsi une réponse au stress du réticulum endoplasmique.

Pris dans leur ensemble, les résultats de cette étude révèlent un nouveau rôle des protéines HLA dans la détection et la réponse aux menaces potentielles dans les cellules cutanées. Leurs fonctions pourraient ainsi s'étendre bien au-delà de la simple présentation d'antigènes au système immunitaire. De plus, étant donné que le variant HLA d'un individu peut être déterminé par des tests génétiques, cette étude pourrait contribuer au développement de mesures préventives et de méthodes de diagnostic contre les effets indésirables graves des médicaments.

Selon le Dr Aoki, cela s'inscrit dans les tendances et orientations actuelles de la science médicale. « Dans dix ans, nous prévoyons d'entrer dans l'ère du "génome complet", où la médecine personnalisée basée sur les génomes individuels deviendra la norme », commente-t-il.

« Sur la base des résultats de cette étude, nous pensons qu'une compréhension globale du mécanisme sous-jacent aux effets indésirables des médicaments HLA-dépendants permettra des soins médicaux sûrs, permettant aux patients d'éviter des souffrances inutiles dues aux effets secondaires. »

Dans l’ensemble, les recherches futures dans ce domaine pourraient minimiser l’apparition d’éruptions cutanées liées aux médicaments et protéger les personnes contre des réactions indésirables potentiellement mortelles aux médicaments.