Des scientifiques découvrent un nouveau mécanisme immunosuppresseur dans le cancer du cerveau

Le professeur associé Filippo Veglia, Ph.D., et son équipe de l'Institut Wistar ont découvert un mécanisme clé par lequel le glioblastome – un cancer du cerveau grave et souvent mortel – supprime le système immunitaire afin que la tumeur puisse se développer sans être découragée par les défenses de l'organisme.

Leur découverte a été publiée dans l'article « Glucose-driven histone lactylation promotes the immunosuppressive activity of monocyte-derived macrophages in glioblastoma » dans la revue Immunity.

« Notre étude montre que les mécanismes d’auto-perpétuation du cancer, s’ils sont suffisamment compris, peuvent être exploités très efficacement contre la maladie », a déclaré le Dr Veglia.

« J'attends avec impatience les futures études sur les mécanismes d'immunosuppression à médiation métabolique dans le glioblastome et j'espère que nous continuerons à en apprendre davantage sur la façon de mieux comprendre et combattre ce cancer. »

Jusqu’à présent, peu d’études ont été menées sur la manière dont les macrophages et la microglie dérivés des monocytes créent un microenvironnement tumoral immunosuppresseur dans le glioblastome.

Le laboratoire Veglia a étudié les mécanismes cellulaires de l'immunosuppression dans le glioblastome et a découvert qu'à mesure que le glioblastome progresse, les macrophages dérivés des monocytes commencent à surpasser en nombre la microglie, ce qui suggère que la prédominance des macrophages dérivés des monocytes dans le microenvironnement tumoral est bénéfique pour le cancer en termes d'évasion immunitaire.

En effet, les macrophages dérivés des monocytes, mais pas la microglie, bloquaient l'activité des lymphocytes T (cellules immunitaires qui tuent les cellules tumorales) dans des modèles précliniques et chez des patients. L'équipe a confirmé ce résultat en évaluant des modèles précliniques de glioblastome avec un nombre artificiellement réduit de macrophages dérivés des monocytes.

Comme prévu, les modèles avec moins de macrophages malins dans le microenvironnement tumoral ont montré de meilleurs résultats par rapport aux modèles de glioblastome standard.

Le glioblastome représente un peu plus de la moitié des tumeurs malignes cérébrales, et le pronostic des patients diagnostiqués est extrêmement sombre: seulement 25 % des patients survivent la première année suivant le diagnostic. Le glioblastome est dangereux non seulement en raison de sa localisation cérébrale, mais aussi en raison du microenvironnement tumoral immunosuppresseur, qui le rend résistant aux immunothérapies prometteuses.

En programmant certaines cellules immunitaires, telles que les macrophages (macrophages dérivés de monocytes et microglies), pour travailler pour la tumeur plutôt que contre elle, le glioblastome crée un microenvironnement tumoral pour lui-même qui permet au cancer de se développer de manière agressive tout en échappant aux réponses immunitaires anticancéreuses.

Clarification du mécanisme

Après avoir confirmé le rôle des macrophages dérivés des monocytes, le laboratoire de Weglia a ensuite cherché à comprendre exactement comment ces cellules immunitaires associées au cancer agissent contre le système immunitaire.

Ils ont séquencé les macrophages pour déterminer si les cellules présentaient des schémas d'expression génétique anormaux qui pourraient indiquer des gènes jouant un rôle dans l'immunosuppression, et ils ont également examiné les schémas métaboliques des macrophages pour voir si l'expression génétique anormale était liée au métabolisme.

Des analyses génétiques et métaboliques les ont conduits au métabolisme du glucose. Une série de tests a montré que les macrophages dérivés de monocytes, présentant un métabolisme du glucose accru et une expression accrue de GLUT1, le principal transporteur du glucose, bloquaient la fonction des lymphocytes T en libérant de l'interleukine-10 (IL-10).

L’équipe a démontré que le glioblastome perturbe le métabolisme du glucose dans ces macrophages, provoquant leur activité immunosuppressive.

Lactylation des histones et son rôle

Les chercheurs ont découvert que la clé de l'activité immunosuppressive liée au métabolisme du glucose des macrophages dérivés des monocytes réside dans un processus appelé « lactylation des histones ». Les histones sont des protéines structurelles du génome qui jouent un rôle clé dans l'expression de gènes tels que l'IL-10 dans certains contextes.

En métabolisant rapidement le glucose, les macrophages dérivés des monocytes produisent du lactate, un sous-produit du métabolisme du glucose. Les histones peuvent être « lactylées » (c'est-à-dire que le lactate est intégré aux histones) de telle sorte que l'organisation des histones favorise l'expression de l'IL-10, produite par les macrophages dérivés des monocytes pour soutenir la croissance des cellules cancéreuses.

Solution au problème

Mais comment stopper l'activité immunosuppressive des macrophages dérivés des monocytes, associés au métabolisme du glucose? Le Dr Veglia et son équipe ont identifié une solution: PERK, une enzyme qu'ils ont identifiée comme un régulateur du métabolisme du glucose et de l'expression de GLUT1 dans les macrophages.

Dans les modèles précliniques de glioblastome, le ciblage de PERK a altéré la lactylation des histones et l'activité immunosuppressive des macrophages et, lorsqu'il est associé à l'immunothérapie, a bloqué la progression du glioblastome et induit une immunité à long terme qui a protégé le cerveau de la repousse tumorale, suggérant que le ciblage de l'axe PERK-lactylation des histones peut être une stratégie viable pour lutter contre ce cancer mortel du cerveau.