Des scientifiques ont découvert un nouveau mécanisme immunosuppresseur dans le cancer du cerveau

Le professeur associé Filippo Veglia, Ph.D., et son équipe de l'Institut Wistar ont découvert un mécanisme clé par lequel le glioblastome, un cancer du cerveau grave et souvent mortel, -supprime le système immunitaire afin que la tumeur puisse se développer sans rencontrer de résistance des mécanismes de défense de l'organisme.

Leur découverte a été publiée dans l'article « La lactylation des histones induite par le glucose favorise l'activité immunosuppressive des macrophages dérivés de monocytes dans le glioblastome » dans Immunity.

« Nos recherches montrent que les mécanismes d'auto-préservation du cancer, s'ils sont suffisamment compris, peuvent être utilisés très efficacement contre la maladie », a déclaré le Dr Veglia.

"J'attends avec impatience les futures recherches sur les mécanismes de l'immunosuppression métabolique dans le glioblastome et j'espère que nous continuerons à en apprendre davantage sur la façon de mieux comprendre et combattre ce cancer."

Jusqu'à présent, peu de choses ont été étudiées sur la façon dont les macrophages et les microglies dérivés des monocytes créent un microenvironnement tumoral immunosuppresseur dans le glioblastome.

Le laboratoire de Weglia a étudié les mécanismes cellulaires de l'immunosuppression dans le glioblastome et a découvert qu'à mesure que le glioblastome progresse, les macrophages dérivés des monocytes commencent à dépasser en nombre les microglies, ce qui indique que la prédominance des macrophages dérivés des monocytes dans le microenvironnement tumoral est bénéfique pour le cancer en termes de échapper à la réponse immunitaire.

En effet, les macrophages dérivés des monocytes, mais pas les microglies, ont bloqué l'activité des cellules T (cellules immunitaires qui détruisent les cellules tumorales) dans les modèles précliniques et chez les patients. L'équipe l'a confirmé en évaluant des modèles précliniques de glioblastome avec un nombre artificiellement réduit de macrophages dérivés de monocytes.

Comme prévu, les modèles comportant moins de macrophages malins dans le microenvironnement tumoral ont montré des résultats améliorés par rapport aux modèles de glioblastome standard.

Le glioblastome représente un peu plus de la moitié de toutes les tumeurs malignes qui apparaissent dans le cerveau, et le pronostic des patients diagnostiqués avec cette maladie est extrêmement sombre : seuls 25 % des patients survivent la première année après le diagnostic. Le glioblastome est dangereux non seulement en raison de sa localisation dans le cerveau, mais également en raison du microenvironnement tumoral immunosuppresseur, qui rend le glioblastome résistant aux immunothérapies prometteuses.

En programmant certaines cellules immunitaires, telles que les macrophages (macrophages dérivés de monocytes et microglies), pour qu'elles agissent pour la tumeur plutôt que contre elle, le glioblastome crée un microenvironnement tumoral pour lui-même qui permet au cancer de se développer de manière agressive tout en évitant les agents anticancéreux. Réponses immunitaires.

Découvrir le mécanisme

Après avoir confirmé le rôle des macrophages dérivés des monocytes, le laboratoire de Weglia a ensuite cherché à comprendre exactement comment ces cellules immunitaires associées au cancer agissent contre le système immunitaire.

Ils ont séquencé les macrophages pour déterminer si les cellules présentaient des modèles d'expression génique anormaux pouvant indiquer des gènes jouant un rôle dans l'immunosuppression, et ont également examiné les modèles métaboliques des macrophages pour comprendre si l'expression génique anormale était liée au métabolisme.

L'analyse des gènes et du métabolisme les a conduits au métabolisme du glucose. Une série de tests a montré que les macrophages dérivés de monocytes présentant un métabolisme du glucose accru et une expression accrue de GLUT1, le principal transporteur de glucose, bloquaient la fonction des lymphocytes T en libérant de l'interleukine-10 (IL-10).

L'équipe a démontré que le glioblastome perturbe le métabolisme du glucose dans ces macrophages, les rendant immunosuppresseurs.

Lactylation des histones et son rôle

Les chercheurs ont découvert que la clé de l'activité immunosuppressive des macrophages dérivés des monocytes associée au métabolisme du glucose réside dans un processus appelé « lactylation des histones ». Les histones sont des protéines structurelles du génome qui jouent un rôle clé dans l'expression de gènes tels que l'IL-10 dans certains contextes.

En métabolisant rapidement le glucose, les macrophages dérivés des monocytes produisent du lactate, un sous-produit du métabolisme du glucose. Les histones peuvent devenir « lactylées » (c'est-à-dire que le lactate est intégré aux histones), de sorte que l'organisation des histones favorise l'expression de l'IL-10, qui est produite par les macrophages dérivés des monocytes pour soutenir la croissance des cellules cancéreuses.

Solution du problème

Mais comment pouvez-vous arrêter l'activité immunosuppressive des macrophages dérivés des monocytes associée au métabolisme du glucose ? Le Dr Veglia et son équipe ont identifié une solution possible : PERK, une enzyme qu'ils ont identifiée comme régulateur du métabolisme du glucose et de l'expression de GLUT1 dans les macrophages.

Dans des modèles précliniques de glioblastome, le ciblage de PERK a perturbé la lactylation des histones et l'activité immunosuppressive des macrophages et, lorsqu'il est associé à l'immunothérapie, a bloqué la progression du glioblastome et induit une immunité à long terme qui a protégé le cerveau de la repousse tumorale, ce qui suggère que le ciblage de l'histone PERK L'axe de lactylation peut être une stratégie viable pour lutter contre ce cancer du cerveau mortel.