Des chercheurs ont réfuté la théorie dominante sur l’apparition de tumeurs du côlon

L'étude, dirigée par des chercheurs du Weill Cornell Medical College, fournit de nouvelles preuves selon lesquelles la plupart des cancers colorectaux commencent par la perte de cellules souches intestinales avant que les changements génétiques à l'origine du cancer ne se produisent. Les résultats, publiés le 29 mai dans la journal Developmental Cell, remettent en question les théories existantes sur l'apparition du cancer colorectal et suggèrent de nouvelles façons de diagnostiquer la maladie avant qu'elle ne survienne.

« Le cancer colorectal est très, très hétérogène, ce qui a rendu difficile pendant de nombreuses années la classification de ces tumeurs en vue d'une thérapie ciblée », a déclaré le Dr Jorge Moscat, auteur principal de l'étude, professeur Homer T. Hurst III d'oncologie en pathologie et vice-président de la biologie cellulaire et oncopathobiologie au Département de pathologie et de médecine de laboratoire du Weill Cornell Medical College. Cette hétérogénéité, les caractéristiques variées des cellules tumorales entre les patients et également au sein d'une même tumeur, rendent le traitement particulièrement difficile.

Les tumeurs colorectales peuvent provenir de deux types de polypes précancéreux : les adénomes conventionnels et les adénomes dentelés. On pensait auparavant que les adénomes conventionnels se développaient à partir de mutations dans les cellules souches normales situées au fond des cryptes, des structures en forme de puits dans la muqueuse intestinale. Les adénomes dentelés, en revanche, sont associés à un type différent de cellules souches présentant des caractéristiques fœtales qui apparaissent mystérieusement aux extrémités des cryptes. Les scientifiques ont décrit ces processus soi-disant différents de formation de tumeurs comme étant « ascendants » et « descendants ».

"Nous voulions déterminer exactement comment ces deux voies commencent et progressent pour mieux comprendre leur hétérogénéité à mesure que le cancer progresse", a déclaré le co-auteur principal de l'étude, le Dr Maria Diaz-Meco, professeur Homer T d'oncologie en pathologie. Hurst au Département de pathologie et de médecine de laboratoire du Weill Cornell Medical College et membre du Meyer Cancer Center du Weill Cornell Medical College. Ceci est particulièrement important pour les tumeurs dentelées, que les médecins oublient parfois en raison de leur forme initialement plate et qui peuvent ensuite se transformer en cancers agressifs.

Les co-premiers auteurs de l'étude sont le Dr Hiroto Kinoshita et le Dr Anjo Martinez-Ordoñez, boursiers postdoctoraux au Département de pathologie et de médecine de laboratoire du Weill Cornell Medical College.

Découvrir les causes du cancer colorectal

Des chercheurs ont déjà découvert que de nombreuses tumeurs colorectales chez les deux types de personnes présentaient des taux anormalement faibles de protéines appelées protéine kinase C atypique (aPKC). Une nouvelle étude a examiné ce qui se passe lorsque les gènes aPKC sont inactivés dans des modèles animaux et des organoïdes intestinaux cultivés.

« Nous avons abordé ce projet avec des théories ascendantes et descendantes, mais avons été surpris de constater que les deux types de tumeurs présentaient une perte de cellules souches intestinales suite à l'inactivation des gènes aPKC », a déclaré le Dr Moscat, qui est également membre de Sandra et Edward Meyer du Weill Cornell Medical College.

Les cellules souches apicales caractéristiques des adénomes dentelés apparaissent seulement après la mort des cellules souches normales situées au fond des cryptes, ce qui jette le désarroi dans la structure de la crypte entière. "Le cancer ordinaire se développe donc de bas en haut, et le cancer dentelé se développe également de bas en haut", a déclaré le Dr Moscat.

Les résultats suggèrent un nouveau modèle unifié pour l'apparition du cancer colorectal, dans lequel les dommages causés aux cryptes intestinales entraînent une diminution de l'expression de la protéine aPKC, entraînant une perte de cellules souches normales au fond de la crypte. Sans ces cellules souches, les cryptes ne peuvent pas se régénérer. Pour survivre, la structure peut donner naissance soit à une population de remplacement de cellules souches régénératives en bas, soit à davantage de cellules souches de type fœtal en haut. Ces cellules de remplacement peuvent alors conduire au cancer.

« Si nous pouvons mieux comprendre comment l'expression de la protéine aPKC est régulée, nous pourrions contrôler et prévenir le développement des tumeurs et mieux comprendre la progression tumorale », a déclaré le Dr Maria Diaz-Meco.

L'équipe étudie actuellement les modèles d'expression de l'aPKC dans les tumeurs humaines à différents stades dans l'espoir de développer des tests moléculaires pouvant être utilisés pour la détection précoce des tumeurs, la classification des tumeurs chez les patients et le développement de meilleurs traitements.