On a découvert que l'antibiotique lolamycine tue les bactéries dangereuses sans endommager le microbiome intestinal.

Une étude récente publiée dans la revue Nature révèle que des scientifiques américains ont développé et découvert un nouvel antibiotique sélectif, la lolamycine, qui cible le système de transport des lipoprotéines chez les bactéries à Gram négatif. Les chercheurs ont constaté que la lolamycine est efficace contre les pathogènes à Gram négatif multirésistants, qu'elle est efficace dans des modèles d'infection murine, qu'elle préserve le microbiome intestinal et qu'elle prévient les infections secondaires.

Les antibiotiques peuvent perturber le microbiome intestinal, augmentant ainsi la sensibilité aux agents pathogènes tels que C. difficile et les risques de problèmes gastro-intestinaux, rénaux et hématologiques. La plupart des antibiotiques, qu'ils soient à Gram positif ou à large spectre, endommagent les bactéries commensales intestinales et provoquent une dysbiose. L'impact des antibiotiques exclusivement à Gram négatif sur le microbiome est incertain en raison de leur rareté. Leur détection est difficile, car la plupart des cibles antibiotiques sont communes aux bactéries à Gram positif et à Gram négatif. Le microbiome intestinal contenant de nombreuses bactéries à Gram négatif, les antibiotiques à action diffuse, comme la colistine, peuvent provoquer une dysbiose importante, limitant ainsi leur utilisation.

Malgré le besoin croissant de nouveaux agents antibactériens contre les bactéries Gram-négatives en raison d'infections persistantes, aucune nouvelle classe n'a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) au cours des 50 dernières années. La découverte est compliquée par la structure membranaire complexe et les pompes à efflux des bactéries Gram-négatives. Développer un antibiotique exclusivement Gram-négatif préservant le microbiome nécessite de cibler une protéine importante propre aux bactéries Gram-négatives, présentant des différences d'homologie significatives entre les bactéries pathogènes et commensales. Dans cette étude, les scientifiques ont développé et présenté un nouvel antibiotique appelé lolamycine, qui cible le système de transport des lipoprotéines périplasmiques Lol, important pour divers pathogènes Gram-négatifs.

Dans cette étude, les chercheurs ont ciblé la LolCDE, un composant clé du système Lol chez les bactéries à Gram négatif. Des criblages ont été réalisés pour identifier des inhibiteurs potentiels de ce système, qui ont ensuite été synthétisés et évalués. L'efficacité de la lolamycine a été testée contre des isolats cliniques multirésistants d'E. coli, K. pneumoniae et E. cloacae. Des études de sensibilité ont été menées avec la lolamycine et d'autres composés.

Des mutants résistants à la lolamycine ont été développés et leur aptitude a été comparée. L'activité bactéricide de la lolamycine a été étudiée à l'aide de courbes de croissance. La microscopie confocale a permis d'observer les changements phénotypiques chez les bactéries cibles. La modélisation moléculaire et les simulations dynamiques, ainsi que l'amarrage d'ensemble et l'analyse de clusters ont permis d'étudier les sites de liaison et le mécanisme d'inhibition de la lolamycine.

De plus, des souris ont été traitées par du pyridinepyrazole (composé 1) et de la lolamycine par voie intrapéritonéale pendant trois jours. Des études pharmacocinétiques ont été menées pour évaluer la biodisponibilité de la lolamycine. Des modèles d'infection ont été utilisés pour comparer l'efficacité de la lolamycine et du composé 1 dans le traitement de la pneumonie et de la septicémie, la lolamycine étant également administrée par voie orale. Le microbiome des souris a été analysé à partir de leurs échantillons fécaux par séquençage de l'ARN ribosomique 16S. De plus, les souris traitées aux antibiotiques ont été exposées à C. difficile afin d'évaluer leur capacité à éliminer l'agent pathogène par elles-mêmes.

La lolamycine, un inhibiteur du complexe LolCDE, a démontré une forte activité contre des pathogènes Gram-négatifs spécifiques avec une faible accumulation dans E. coli. La lolamycine a fait preuve d'une grande sélectivité, épargnant les bactéries commensales Gram-positives et Gram-négatives. Sa toxicité pour les cellules de mammifères était minime et son efficacité restait intacte en présence de sérum humain. La lolamycine a démontré une forte activité contre des isolats cliniques multirésistants d'E. coli, K. pneumoniae et E. cloacae. Elle a surpassé les autres composés en présentant une plage étroite de concentrations inhibitrices minimales et une efficacité contre les souches multirésistantes.

Le séquençage de lolCDE dans des souches résistantes n'a révélé aucune mutation associée à la résistance à la lolamycine, soulignant son potentiel comme candidat antibiotique prometteur. La lolamycine a montré une faible fréquence de résistance parmi les souches. Les protéines LolC et LolE ont été identifiées comme cibles, avec des mutations spécifiques associées à la résistance. La lolamycine a montré une activité bactéricide ou bactériostatique contre les bactéries testées. Un gonflement des cellules traitées à la lolamycine a été observé, suggérant une altération du transport des lipoprotéines. Les mutants résistants à la lolamycine ont montré des réponses phénotypiques altérées au traitement, confirmant l'implication de LolC et LolE.

La lolamycine a altéré le transport des lipoprotéines en inhibant de manière compétitive la liaison aux sites BS1 et BS2. Les interactions hydrophobes se sont révélées dominantes, expliquant l'efficacité réduite des composés contenant des amines primaires. Les mutations conférant une résistance ont affecté l'affinité de liaison de la lolamycine, soulignant leur rôle dans la déstabilisation des sites de liaison. La lolamycine a montré une efficacité supérieure à celle du composé 1 pour réduire la charge bactérienne et augmenter la survie dans des modèles d'infection impliquant des bactéries multirésistantes telles que E. coli AR0349, K. pneumoniae et E. cloacae.

L'administration orale de lolamycine a démontré une biodisponibilité et une efficacité significatives, réduisant la charge bactérienne et augmentant la survie des souris infectées par E. coli résistant à la colistine. La lolamycine a eu un impact minimal sur le microbiome intestinal tout en conservant sa richesse et sa diversité, comparativement à l'amoxicilline et à la clindamycine. Les souris traitées à la lolamycine et les témoins ont montré une colonisation minimale par C. difficile. En revanche, les souris traitées à l'amoxicilline ou à la clindamycine n'ont pas réussi à éliminer C. difficile, affichant une colonisation élevée tout au long de l'expérience.

En conclusion, cette étude pionnière identifie la lolamycine comme un antibiotique spécifique capable de minimiser les dommages au microbiome intestinal et de prévenir les infections secondaires. D'autres études et essais cliniques sont nécessaires pour confirmer l'applicabilité clinique du médicament. À l'avenir, l'effet de préservation du microbiome de la lolamycine pourrait offrir des avantages significatifs par rapport aux antibiotiques à large spectre actuels en pratique clinique, améliorant ainsi les résultats des patients et leur santé globale.