Comment le corps apprend à contourner les médicaments anticancéreux agressifs

Il existe des médicaments (par exemple l'alovudine) qui s'incrustent dans l'ADN lors de sa copie et y mettent fin: la chaîne se rompt, empêchant la cellule de se diviser normalement, ce qui est utile contre les virus et le cancer. Mais certaines cellules survivent. Une nouvelle étude publiée dans Nucleic Acids Research explique comment: l'enzyme FEN1 aide à « nettoyer les décombres », tandis que la protéine 53BP1, au contraire, bloque parfois tout avec un ruban adhésif et entrave la réparation. L'équilibre entre les deux détermine si la cellule va se briser ou se libérer.

Arrière-plan

Quels types de médicaments sont nécessaires et pourquoi? Certains médicaments s'intègrent à l'ADN lors de sa copie et bloquent la chaîne cellulaire: la cellule se brise et ne peut plus se diviser. Ils sont efficaces contre les virus et certaines tumeurs. L'alovudine en est un exemple.

Où est le problème? Deux problèmes à la fois:

1. certaines cellules normales souffrent d’effets secondaires;
2. Certaines cellules cancéreuses apprennent à survivre à ces médicaments, ce qui diminue leur efficacité. La raison de ce phénomène n'est pas entièrement élucidée.

Comment l'ADN est copié en général. Imaginez la construction d'une route: un brin principal forme une bande continue, tandis que le second est découpé en petits morceaux (le brin secondaire). Ces morceaux – les « fragments d'Okazaki » – doivent être soigneusement découpés et collés ensemble. Cette opération est réalisée par l'enzyme FEN1, une sorte de « coupe-bordures »: sans elle, les coutures sont tordues et se rompent.

Qui donne l'alerte? La protéine 53BP1 est le « service d'urgence » de l'ADN: dès qu'un dommage est détecté quelque part, elle s'y rend, affiche des « bandes » d'avertissement et active des signaux de réparation. Avec modération, c'est une bonne chose, mais avec trop de « bandes », le travail s'arrête; la route est interminable.

Ce qui n’était pas clair avant cette étude

• Pourquoi la chaîne en retard (avec son assemblage fragmenté) est-elle si vulnérable lorsqu’elle est exposée à des médicaments « avortants »?
• Le FEN1 peut-il aider une cellule à « nettoyer » et à passer à autre chose, même si un tel médicament est inclus dans la chaîne?
• Et l'excès de 53BP1 n'interfère-t-il pas avec ce processus, transformant la sécurité périmétrique normale en un embouteillage?

Pourquoi les auteurs ont-ils entrepris ce travail?

Testez une idée simple: l'équilibre FEN1 ↔ 53BP1 détermine si une cellule survivra à une attaque contre son ADN. Si FEN1 parvient à découper et à recoller des fragments, et que 53BP1 ne se contente pas de ce blocage, la cellule continue de copier et survit; sinon, les dommages s'aggravent et la cellule meurt.

Pourquoi est-ce important ensuite?

Après avoir compris qui et comment sauve la cellule des médicaments « fragmentaires », il est possible de:

• sélectionner des combinaisons (renforcer l’effet là où la tumeur est trop « intelligemment réparée »);
• recherche de biomarqueurs (prédire la réponse et les effets secondaires en fonction du niveau de FEN1/du comportement de 53BP1);
• rendre la thérapie plus précise et plus sûre.

Une métaphore simple

Considérez la copie de l’ADN comme un pavé traçant une nouvelle route.

• L'Alovudin est comme une brique sur une bande d'asphalte: le rouleau roule dessus et ne peut plus aller plus loin, la surface se brise.
• FEN1 est une équipe de nettoyeurs: ils coupent les « bavettes » excédentaires et préparent les bords pour que les ouvriers de la route puissent enfin poser l'asphalte uniformément.
• 53BP1 - Service d'urgence avec ruban de délimitation: détecte un problème et pose du ruban adhésif pour que personne n'y touche. C'est parfois utile, mais s'il y a trop de ruban adhésif, la réparation est complètement interrompue.

Ce que les scientifiques ont montré

• Lorsque FEN1 a été désactivé, les cellules sont devenues hypersensibles à l'alovudine: dommages importants à l'ADN, ralentissement de la copie et baisse de la survie. Sans une équipe de nettoyage, les débris ne peuvent être éliminés.
• Si le 53BP1 est également retiré des mêmes cellules, la situation est partiellement normalisée: la « bande » est retirée, les réparateurs peuvent à nouveau travailler et la cellule tolère mieux le médicament.
• Le principal problème se pose dans les zones où l'ADN est copié par morceaux (appelés « fragments d'Okazaki »). Dans ces zones, la rapidité de l'élagage et du « collage » est particulièrement importante: c'est le rôle de FEN1. Or, 53BP1, en excès, interfère avec ce processus.

En passant de la biologie à la vie quotidienne: FEN1 aide à « nettoyer » et à continuer à réparer la toile, même si une « brique » (alovudine) est rencontrée. 53BP1 dans des limites raisonnables - protection périmétrique, mais en excès, il se transforme en embouteillage.

Pourquoi les médecins et les pharmacologues ont-ils besoin de savoir cela?

• Combinaisons de médicaments. Si la tumeur a appris à tolérer des médicaments « fragmentaires », elle peut le faire aux dépens de FEN1. Une double action est alors logique: fragmenter l'ADN et interférer avec le nettoyage (cibler FEN1). Cette piste de recherche est encore ouverte, mais le mécanisme est déjà clair.
• Qui en bénéficiera et qui n'en bénéficiera pas. Les niveaux de FEN1 et le comportement de 53BP1 peuvent être considérés comme des biomarqueurs: ils sont de meilleurs prédicteurs de la réponse et des effets secondaires.
• Sécurité: La compréhension de la voie FEN1 ↔ 53BP1 pourrait théoriquement réduire la toxicité pour les cellules saines en ajustant les doses et les calendriers.

Il est important de ne pas surestimer

Il s'agissait de modèles cellulaires, et non d'essais cliniques. Nous comprenons le mécanisme, mais nous ne savons pas encore comment intervenir au mieux et en toute sécurité chez les patients. Des études sont nécessaires sur des tissus humains et avec d'autres médicaments de la même classe.

Conclusion

Les médicaments qui brisent l'ADN sont un outil puissant. Mais l'issue dépend du nettoyage après l'accident. Si le « nettoyant » FEN1 résiste et que le « ruban de secours » 53BP1 n'entrave pas la réparation, la cellule survivra au choc. Sinon, elle se brisera. Ayant compris ce dialogue entre les deux protéines, les scientifiques trouvent de nouvelles pistes pour renforcer l'effet anticancéreux tout en réduisant les dommages.