« Antibiotiques cachés »: une nouvelle classe de substances antifongiques découverte dans un champignon commun

Des scientifiques ont démontré que si l'on ne teste pas des extraits « bruts » de micro-organismes dans leur ensemble, mais qu'on les sépare d'abord en fractions et qu'on filtre rapidement les molécules connues à l'aide de spectres de masse, des substances actives cachées commencent à émerger dans ces mêmes échantillons. C'est ainsi qu'ils ont découvert les coniotines, des lipopeptibiotiques linéaires rares issus du champignon Coniochaeta hoffmannii. La coniotine A s'est avérée active contre les quatre bactéries à problème de la liste de l'OMS: Candida auris, Candida albicans, Cryptococcus neoformans et Aspergillus fumigatus; de plus, elle attaque le β-glucane de la paroi cellulaire, ce qui provoque la « reconstruction » de la paroi cellulaire et la rend plus vulnérable à la caspofungine. Ces travaux ont été publiés dans Nature Communications.

Arrière-plan

• Pourquoi tout le monde a-t-il tant besoin de nouveaux antifongiques? En clinique, il existe en réalité plusieurs grandes classes d'agents systémiques (azoles, polyènes, échinocandines; récemment ajoutés: ibrexafungerp, rezafungine, etc.), et la résistance progresse plus vite que la « chimie » avec de nouvelles cibles n'apparaît. Les analyses du pipeline soulignent: des progrès sont réalisés, mais la fenêtre d'opportunité est encore étroite.
• Pourquoi Candida auris? Il s'agit d'une levure nosocomiale fréquemment multirésistante aux médicaments, sujette à des épidémies en milieu hospitalier et aux conséquences graves. L'OMS l'a classée comme une priorité critique, au même titre que C. albicans, A. fumigatus et C. neoformans. Les directives des CDC mettent spécifiquement l'accent sur les tests de sensibilité et la surveillance de la résistance.
• Le problème des échinocandines (caspofungine, etc.). Elles constituent le pilier du traitement des candidoses invasives: elles bloquent la synthèse du β-1,3-D-glucane dans la paroi cellulaire. Or, des mutations du gène FKS1 réduisant la sensibilité aux échinocandines sont de plus en plus présentes chez C. auris, d'où l'intérêt pour les molécules qui « accrochent » l'action de la caspofungine ou contournent ses points faibles.
• D'où pourraient provenir de nouveaux squelettes moléculaires? Historiquement, les produits naturels des champignons et des bactéries constituent la principale source de chémotypes anti-infectieux. Cependant, les extraits « bruts » sont souvent encombrés de composés connus dominants. Par conséquent, les criblages modernes s'appuient sur un fractionnement préliminaire et une déréplication par LC-MS/MS et réseaux moléculaires (GNPS, SNAP-MS) pour filtrer rapidement les métabolites « très familiers » et détecter les métabolites rares.
• Qui sont les peptaïbiotiques? Ce sont des peptides linéaires non ribosomiques riches en un acide aminé inhabituel, l'Aib, que l'on retrouve le plus souvent chez les champignons du genre Trichoderma; cette classe est connue pour son activité membranaire et sa résistance à la protéolyse. Les lipopeptaïbiotiques en sont la variété à « queue grasse ». Dans ce contexte, la découverte de coniotines chez les Coniochaeta élargit la géographie de cette classe et fournit un nouveau « squelette » chimique.
• Ce que l'article actuel apporte. Les auteurs ont montré qu'une banque d'extraits microbiens préfractionnés associée à une déréplication rapide par MS augmentait considérablement le rendement de candidats « réellement nouveaux ». Sur cette plateforme, ils ont isolé les coniotines A à D, des lipopeptaïbiotiques actifs contre C. auris et d'autres champignons cliniquement importants. La cible est le β-glucane de la paroi cellulaire; cet effet conduit à une synergie avec la caspofungine. Il s'agit à la fois d'un nouveau mécanisme (l'activité membranaire était plus souvent décrite pour les peptaïbiotiques) et d'une idée pratique pour les combinaisons où les échinocandines « s'affaissent ».
• Pourquoi tout cela en pratique? C. auris avec des mutations FKS et des biofilms limite déjà le choix de thérapie; de nouvelles molécules qui interfèrent avec l'architecture de la paroi et améliorent les échinocandines sont un moyen prometteur de réduire le risque d'échec du traitement et de contourner la résistance.

Comment le « nouveau venu » a été trouvé

Les chercheurs ont constitué une bibliothèque d'extraits préfractionnés de bactéries et de champignons et les ont testés contre deux espèces de Candida, C. auris et C. albicans. Cette approche a considérablement augmenté le nombre de correspondances par rapport aux extraits bruts et a permis une déréplication rapide de classes connues (enniatines, surfactines, tunicamycines) à partir d'empreintes MS/MS, en se concentrant sur le pic d'activité inconnu de Coniochaeta. Guidés par l'activité des fractions, l'équipe a isolé quatre molécules apparentées, les coniotines A à D. Leur ascendance a été confirmée par un cluster hybride PKS–NRPS (~182 kb; 21 modules NRPS — exactement 21 résidus d'acides aminés du peptide). Ce cluster contient de nombreux acides aminés inhabituels (par exemple, l'acide α-aminobutyrique, Aib), ce qui est typique des peptibiotiques et est associé à leur résistance à la protéolyse.

Quelle quantité de champignon faut-il (CMI du tableau)?

Dans les tests de sensibilité (dilution en microbouillon), la coniotine A a montré:

• C. auris (isolats cliniques résistants): CMI 8 μg/mL dans trois souches; 4 μg/mL dans une. À titre de comparaison, caspofungine dans ces souches: CMI 64 μg/mL, et fluconazole - > 64 μg/mL.
• A. fumigatus (y compris FluR): CMI 4 μg/mL; le fluconazole est inefficace (> 64 μg/mL) et la caspofungine est faible (64 μg/mL).
• C. neoformans H99: CMI 4 μg/ml.

Un autre avantage est la sélectivité: sur les érythrocytes humains, l’hémolyse n’a commencé qu’à > 256 μg/ml, ce qui est significativement « plus loin » que les niveaux thérapeutiques pour l’amphotéricine B (8 μg/ml dans le même test).

Comment ça marche

La coniotine A ne s'accumule pas à l'intérieur de la cellule et atteint la surface:

• Se lie au β-glucane de la paroi cellulaire (spectrométrie de masse pull-down),
• Empêche la β-1,3-glucanase de décomposer la laminarine et inhibe l'activation du facteur G (réactif Glucatell®),
• Elle induit une réponse de remodelage pariétal (croissance de chitine, épaississement des septa) et des perturbations morphologiques visibles sur les images confocales et microscopie électronique en transmission (MET).
  De ce fait, C. auris devient plus sensible à la caspofungine: en damier, cette association abaisse considérablement la CMI de la caspofungine jusqu'au seuil clinique CLSI de 2 µg/mL pour les isolats « sévères ».

Y a-t-il des modèles vivants?

Oui, mais pas encore chez les mammifères: dans un modèle de C. elegans, la coniotine A (8 µg/ml) a réduit la colonisation par C. albicans et prolongé la durée de vie des vers infectés par C. auris multirésistant aux antibiotiques, comparativement à l’amphotéricine B et au groupe témoin. Il s’agit d’une brève démonstration technique du potentiel; les mammifères constituent la prochaine étape.

Pourquoi est-ce important?

• De nouvelles classes sont nécessaires de toute urgence. La clinique ne dispose que de trois principaux groupes d'antifongiques systémiques dans son arsenal; la résistance s'accroît et Candida auris est une priorité absolue sur la liste de l'OMS. Par conséquent, tout « nouveau squelette » d'une molécule dotée d'un mécanisme différent vaut son pesant d'or.
• La plateforme est également une véritable aubaine. L'approche elle-même – fractionnement économique, criblage et déréplication rapides par spectrométrie de masse – permet d'identifier des métabolites rares et « atténués » qui sont perdus face aux composés dominants de l'extrait brut. Cette approche est évolutive pour les laboratoires universitaires, et pas seulement pour les criblages pharmaceutiques à grande échelle.
• Combinaisons avec des échinocandines: un coup précis sur la surface du β-glucane ancre la caspofungine à sa cible, une stratégie logique pour surmonter la résistance à C. auris.

Une mouche dans la pommade et des plans

Il n'existe pas encore de données chez les mammifères: nous devons vérifier la pharmacocinétique, la toxicologie, la fenêtre thérapeutique et choisir une forme (probablement parentérale ou topique, compte tenu de la physico-chimie de la molécule). La structure et le contact avec le β-glucane doivent être clarifiés au niveau RMN/cristallographie, et le « risque de résistance » sous pression prolongée doit être vérifié. Mais d'ores et déjà, les coniotines semblent être de véritables candidats à une utilisation préclinique, et la plateforme elle-même ouvre la voie à d'autres antifongiques naturels « cachés ».

Source: Chen X. et al. Coniontins, lipopétaibiotiques actifs contre Candida auris identifiés à partir d'une bibliothèque de fractionnement de produits naturels microbiens. Nature Communications 16, 7337 (2025), publié le 8 août 2025. Tableau des CMI et expériences sur les mécanismes clés dans l'article principal.