L'ocytocine, les récepteurs de l'ocytocine et l'efficacité de l'éveil et de la stimulation du travail

L'action biologique principale de l'ocytocine chez les mammifères, in vivo et in vitro, est de stimuler la contraction des muscles utérins et des cellules myoépithéliales entourant les alvéoles mammaires. Avant même que l'ocytocine marquée ne soit disponible, on a constaté que le taux d'excrétion d'ocytocine exogène était significativement plus élevé chez les rates allaitantes que chez les rates non allaitantes. La distribution tissulaire de l' ocytocine ^eH chez les rates non gestantes a montré que l'utérus présente une affinité relativement élevée pour l'ocytocine. Des sites de liaison spécifiques à l'ocytocine ont été établis dans l'utérus, la glande mammaire et d'autres organes cibles de cette hormone. Ainsi, ces sites de liaison font partie intégrante des systèmes récepteurs de l'ocytocine de l'utérus et de la glande mammaire.

On pense que la nature chimique du récepteur de l'ocytocine est quasiment inconnue. On suppose que l'ocytocine agit sur les membranes plasmiques, car cette hormone modifie l'état électrophysiologique du myomètre et des canaux galactophores.

L'étude de l'effet des œstrogènes sur les récepteurs de l'ocytocine dans l'utérus a montré que les œstrogènes provoquent une augmentation des contractions spontanées de l'utérus et de l'activité utérotonique de l'ocytocine. La sensibilité de l'utérus à l'action de l'ocytocine atteint son maximum avec l'augmentation de la concentration d'œstrogènes endogènes, tant au stade du proestrus qu'à celui de l'oestrus, ce qui est probablement dû à l'augmentation du nombre de sites récepteurs de l'ocytocine dans l'utérus.

L'utérus réagit à l'ocytocine tout au long de la grossesse. Sa sensibilité à cette hormone augmente au fur et à mesure de la grossesse, atteignant un maximum juste avant ou pendant le travail. Cela pourrait être dû à l'augmentation du taux d'œstrogènes dans le sang pendant la grossesse. Le signal du début du travail n'est pas l'augmentation du taux d'ocytocine dans le sang, mais la capacité de l'utérus à y répondre.

L'AMPc et le calcium jouent évidemment un rôle dans les mécanismes d'action de l'ocytocine. L'ocytocine peut augmenter l'apport de Ca₂ extracellulaire ^et stimuler la libération de cet ion à partir des dépôts intracellulaires.

La source d'apport en Ca₂ ^semble être déterminée par l'état électrochimique de l'utérus. Par exemple, le Ca₂ extracellulaire ^semble stimuler la contraction du myomètre dépolarisé, tandis que le Ca₂ intracellulaire ^stimule la contraction du myomètre polarisé. Les mécanismes précis d'action de l'ocytocine restent à déterminer.

Français À cet égard, le niveau d'ocytocine exogène dans le sang est intéressant. Fuchs et al. ont comparé les niveaux d'ocytocine dans le travail spontané et induit par l'ocytocine. Les niveaux d'ocytocine dans le plasma sanguin ne différaient pas dans les deux groupes à une dilatation de l'orifice utérin de 2 cm et 4 cm. À partir d'une dilatation de l'orifice utérin de 4-6 cm, 7-9 cm et 10 cm, une augmentation statistiquement significative de la concentration d'ocytocine dans le plasma sanguin a été notée à la fois dans le travail spontané et dans le travail induit par l'ocytocine avec une fréquence de perfusion de 4-6, 7-9 et 10-16 milliunités/min (mU/min), respectivement. Amico et al. (1984) ont étudié le niveau d'ocytocine dans le plasma sanguin de 11 femmes en travail avec un travail faible. Le niveau d'ocytocine basal fluctuait dans la plage de 0,4-5,94 pg/ml. Ces femmes parturientes ont reçu de l'ocytocine synthétique avec une augmentation progressive de la fréquence de perfusion de 1 milliunité/min, un taux plasmatique constant d'ocytocine étant atteint après 40 min. Une relation linéaire a été observée entre la dose d'ocytocine perfusée et le taux plasmatique moyen d'ocytocine dans les unités correspondantes.

Outre la détermination du taux d'ocytocine dans le plasma sanguin, il est important de déterminer la sensibilité de l'utérus à l'ocytocine. Cette dernière varie considérablement d'une patiente à l'autre et la sensibilité de l'utérus à l'ocytocine augmente progressivement vers la fin de la grossesse, atteignant un maximum à terme et continuant d'augmenter même pendant le travail. Ainsi, même avec un taux d'ocytocine plasmatique relativement constant, l'activité utérine augmente au cours de la grossesse.

On a longtemps cru que l'ocytocinase présente dans le sang maternel empêchait l'ocytocine circulante d'atteindre le seuil pendant la grossesse. Cependant, cette hypothèse n'a pas été confirmée. CN Smyth, à Londres, a développé un test d'ocytocine et a montré que la sensibilité maximale de l'utérus à l'ocytocine était atteinte le jour de l'accouchement, parallèlement à la maturation du col de l'utérus. On ignore toutefois s'il existe un lien entre la sensibilité utérine et la maturation cervicale.

Un lien a été établi entre le taux sanguin de stéroïdes et la sensibilité de l'utérus à l'ocytocine. Ainsi, le cortisol, l'œstradiol et le sulfate de déhydroépiandrostérone augmentent, tandis que la progestérone diminue la sensibilité de l'utérus à l'ocytocine. Il a été démontré que les hormones stéroïdes, en particulier les œstrogènes, sont capables de modifier le métabolisme cellulaire, la perméabilité membranaire et l'activité enzymatique, d'affecter le système génétique des cellules cibles et d'influencer la peroxydation lipidique, en étant des antihypoxants. La biotransformation des hormones stéroïdes de la série œstrogénique dans les érythrocytes est possible par réaction peroxydase.

Récepteurs d'ocytocine. L'utérus de certaines espèces animales (rats, lapins) et de l'homme contient des récepteurs d'ocytocine. Bien que l'ocytocine soit l'agent utérotrope le plus puissant et le plus spécifique, son rôle dans l'activation de l'utérus pendant le travail a longtemps été remis en question, de nombreux chercheurs n'ayant pas détecté d'augmentation du taux d'ocytocine dans le sang des femmes en travail.

Une augmentation marquée du nombre de récepteurs à l'ocytocine dans le myomètre peut entraîner une activation utérine sans modifier le taux plasmatique d'ocytocine. Au début du travail, la concentration de récepteurs à l'ocytocine est significativement plus élevée qu'en l'absence de travail. À partir d'une dilatation de l'orifice utérin de 7 cm ou plus, et en l'absence d'effet du déclenchement du travail, une faible concentration de récepteurs à l'ocytocine a été observée. La concentration la plus faible a été observée au début de la deuxième phase du travail. Il est intéressant de noter que les concentrations de récepteurs à l'ocytocine dans le fundus, le corps et le segment inférieur de l'utérus ne différaient pas. L'isthme, ou partie inférieure du segment inférieur de l'utérus, présentait des concentrations significativement plus faibles de récepteurs à l'ocytocine, et le col de l'utérus présentait des concentrations encore plus faibles. Le gradient distinct établi de concentration de récepteurs à l'ocytocine du fundus au col de l'utérus fournit une base moléculaire à l'organisation directe des forces contractiles de l'utérus. L'inactivité relative du segment inférieur peut s'expliquer par la faible concentration de récepteurs à l'ocytocine. Dans le tissu décidual, ceux-ci étaient similaires à ceux du myomètre, tant par leur taille que par leur distribution. Ceci est surprenant, car la caduque n'est pas un tissu contractile. Cependant, la caduque synthétise très activement les prostaglandines des séries E2, F2a _, et il a été établi que l'ocytocine stimule la synthèse de prostaglandines dans la caduque. Cet effet, bien que peu prouvé, semble toujours être médié par une concentration élevée de récepteurs à l'ocytocine.

On pense que la sensibilité du myomètre à l'ocytocine est fortement accrue en présence de faibles quantités de prostaglandines, et que les contractions myométriales stimulées par l'ocytocine s'accompagnent d'une libération de prostaglandines; cet effet est bloqué par l'indométacine, un inhibiteur de la prostaglandine synthétase. L'absence de ce mécanisme pourrait expliquer l'insensibilité de l'utérus à l'ocytocine pendant la grossesse, et la libération de prostaglandines pourrait expliquer la forte sensibilité à l'ocytocine pendant le travail. Cela pourrait également expliquer l'augmentation marquée de la sensibilité à l'ocytocine qui survient lors de la rupture des membranes et s'accompagne d'une libération locale de prostaglandines.

Bien que l’utilisation clinique de l’ocytocine soit désormais bien comprise, plusieurs caractéristiques distinctives doivent être rappelées car elles sont oubliées dans l’environnement en constante évolution de la pratique obstétricale.

L'utérus humain est très insensible à l'ocytocine pendant la grossesse. Cette insensibilité résulte probablement de la présence d'un placenta intact, qui produit de grandes quantités de progestérone, et pourrait être due à de très faibles niveaux de synthèse locale de prostaglandines. Par conséquent, l'ocytocine est inutile comme agent principal pour induire un avortement ou pour traiter une môle hydatiforme ou un avortement manqué. Les « œstrogènes de démarrage » sont inutiles en cas de mort fœtale intra-utérine survenant avec des membranes intactes; l'ocytocine n'est efficace que 3 à 4 semaines après la mort fœtale, lorsque le placenta a cessé de fonctionner, ou après une amniotomie, qui active la libération locale de prostaglandines. De même, l'ocytocine est inefficace pour « maturer » le col de l'utérus avant la rupture des membranes. En revanche, l'ocytocine pourrait être efficace pour renforcer l'action de l'ergométrine, favorisant ainsi les contractions utérines après un avortement ou un accouchement. L'effet de l'ocytocine sur le métabolisme des phosphoinositides a été étudié dans une bandelette contractile de myomètre humain isolé. Cet effet est universel et se manifeste aussi bien en dehors que pendant la grossesse. L'activité contractile spontanée du myomètre est modulée par le système phosphoinositide.

La néomycine (0,5 mM), un inhibiteur du métabolisme des phosphoinositides, a diminué l'amplitude des contractions spontanées et induites par l'ocytocine (10 UI/ml). Cependant, l'augmentation de la concentration d'ocytocine (10 UI/ml) a de nouveau provoqué des contractions de la bandelette myométriale. Une concentration plus élevée d'ocytocine (10 UI/ml) était nécessaire pour fonctionner avec des bandelettes provenant de myomètre non gravide. La néomycine (0,5 mM) n'a pas affecté l'effet des activateurs de la protéine kinase C. Le glycérol a provoqué une augmentation de la fréquence des contractions et l'ester de phorbol a induit une composante tonique prolongée. La staurosporine, un inhibiteur de la protéine kinase C, a diminué l'amplitude et la fréquence des contractions myométriales spontanées et induites par l'ocytocine. Un effet compétitif de la staurosporine et de l'ester de phorbol sur la protéine kinase C a été révélé.

L'augmentation du taux intracellulaire de Ca est l'une des conséquences de l'hydrolyse des phosphoinositides. Lorsque les canaux calciques étaient bloqués par le vérapamil (1 μM) et que les ions Ca dans la solution étaient réduits, les contractions myométriales spontanées et induites par l'ocytocine étaient systématiquement supprimées. Ces données expérimentales sont également confirmées par les observations cliniques d'anomalies du travail chez les femmes primipares. Une fréquence élevée d'anomalies du travail a été observée chez les femmes primipares dont les antécédents somatiques et obstétricaux étaient simples, ce qui suggère des modifications de nombreux liens régulant la contractilité utérine. La clarification des mécanismes pathogéniques du développement des anomalies du travail chez les femmes primipares nécessite des recherches scientifiques approfondies, incluant des méthodes hormonales, biochimiques et électrophysiologiques.

En étudiant la biomécanique des contractions efficaces du travail, il estime que le travail externe sur la reconstruction de la déformation du col de l'utérus dans la première période du travail est un dérivé intégral de l'interaction interdépendante d'un certain nombre de phénomènes fonctionnels-morphologiques et physiologiques:

• suppression complète du blocage de « l’hypertrophie de repos » des myocytes avec activation de leur activité contractile spontanée;
• homogénéité fonctionnelle des unités contractiles du myomètre, qui sont en connexion mécanique directe les unes avec les autres;
• degré optimal de résistance du tissu cervical à la déformation;
• la formation de deux cavités hydrauliques fonctionnellement isolées dans l'utérus en travail;
• dépôt et exfusion de sang des réservoirs vasculaires de l'utérus avec modifications des volumes intracavitaires de ses sections fonctionnelles.

On sait que la sensibilité du myomètre augmente durant les derniers jours de la grossesse, et l'équivalent biochimique de cette augmentation de sensibilité est une augmentation du nombre de récepteurs à l'ocytocine dans le myomètre. On peut donc postuler que l'ocytocine est impliquée dans les processus responsables du développement du travail, avec une augmentation soudaine des récepteurs à l'ocytocine dans le myomètre et la caduque observée peu avant la fin de la grossesse. Grâce à une technique spécialement développée, utilisant de très fines bandes de myomètre humain de section transversale de 2,2 à 10 ^mm²et de 6,1 à 10 ^mm², ^il a été constaté que l'amplitude maximale des contractions provoquées par l'ocytocine était supérieure à celle de la prostaglandine F2a _et légèrement inférieure à celle provoquée par la prostaglandine E2.

Plusieurs études expérimentales modernes ont montré que la signification physiologique de l'activité utérine aux premiers stades de la gestation est inconnue. Ainsi, en début de gestation, une concentration élevée d'ocytocine dans le plasma sanguin des brebis a été observée, sans augmentation de l'activité myométrique. Cela peut s'expliquer par la faible concentration de récepteurs à l'ocytocine dans le myomètre à ces stades. Ces récepteurs stimulent les contractions utérines et jouent un rôle essentiel dans le travail, tandis que les récepteurs à l'ocytocine dans l'endomètre des brebis régulent la réponse humorale, c'est-à-dire la libération de prostaglandine _F2a.

La concentration des récepteurs à l'ocytocine reste faible tout au long de la grossesse et augmente brutalement quelques heures avant l'accouchement, se maintient à un niveau maximal pendant l'accouchement, puis diminue à des niveaux antérieurs à l'accouchement 1 à 2 jours après. Une corrélation positive a également été observée entre la concentration des récepteurs à l'ocytocine et l'activité utérine mesurée en unités Montevideo. Ainsi, la sensibilité de l'utérus à l'ocytocine est régulée par la concentration de ces récepteurs. De plus, l'utérus humain est relativement insensible à l'ocytocine en début de grossesse, mais y devient très sensible immédiatement avant l'accouchement. Une augmentation de la dose d'ocytocine de 50 à 100 fois est nécessaire pour induire des contractions utérines à 7 semaines de grossesse par rapport à une grossesse à terme.

Conformément aux modifications de la sensibilité du myomètre à l'ocytocine, la concentration de récepteurs à l'ocytocine était faible dans l'utérus non gravide, puis augmentait entre 13 et 17 semaines de grossesse, puis décuplé entre 28 et 36 semaines. Juste avant l'accouchement, le taux de récepteurs à l'ocytocine augmente également de 40 %. En début de grossesse, leur concentration n'est que doublée, et pendant l'accouchement, le nombre de récepteurs à l'ocytocine dans le myomètre augmente d'un facteur ISO par rapport à celui des femmes non gravides.

Il est important de noter que la concentration des récepteurs de l’ocytocine était significativement plus faible chez les femmes enceintes chez lesquelles l’induction du travail par l’ocytocine était inefficace, ainsi que chez les grossesses post-terme.

Les effets secondaires cardiovasculaires de l'ocytocine sont minimes lorsqu'elle est administrée par voie intraveineuse à fortes doses. Cependant, une intoxication hydrique et une encéphalopathie peuvent survenir, car l'ocytocine a un effet antidiurétique lorsqu'elle est administrée à fortes doses et qu'un contrôle strict de l'apport hydrique et de l'équilibre électrolytique est nécessaire lors de son utilisation. L'intoxication hydrique se caractérise par des nausées, des vomissements, une anorexie, une prise de poids et une léthargie. Il est désormais généralement admis que l'administration d'ocytocine par voie intramusculaire, nasale et orale est inacceptable pendant le travail et est associée à un risque de rupture utérine. Le fait que les prostaglandines augmentent considérablement la sensibilité de l'utérus à l'ocytocine n'est pas encore pleinement reconnu en pratique obstétricale, et des cas de rupture utérine ont été observés chez des femmes recevant des doses complètes d'ocytocine après administration de prostaglandines pour accélérer la maturation et la dilatation cervicales.

Un très grand nombre d'analogues de l'ocytocine ont été synthétisés et testés expérimentalement. Aucun d'entre eux n'a démontré d'avantages évidents par rapport à l'ocytocine en pratique clinique.

Les contre-indications à l’administration de médicaments utérotoniques sont:

• décalage entre la taille du fœtus et celle du bassin de la mère (bassin anatomiquement et cliniquement étroit);
• la présence d'une cicatrice sur l'utérus après des interventions chirurgicales antérieures (césarienne, énucléation de ganglions myomateux, métroplastie, etc.);
• fatigue de la mère en travail;
• positions et présentations incorrectes du fœtus;
• détresse fœtale intra-utérine;
• placenta prævia complet;
• décollement du placenta normal et bas-allongé;
• la présence d’une sténose vaginale, d’une cicatrice après une rupture périnéale du troisième degré guérie et d’autres modifications cicatricielles dans le canal génital mou;
• dystopie cervicale, atrésie et changements cicatriciels;
• intolérance allergique aux agents ocytotiques.

L'administration d'ocytocine doit débuter à 0,5-1,0 mUI/min. Si une évaluation minutieuse ne révèle aucun signe d'hyperstimulation ou de menace pour le fœtus, la dose peut être augmentée périodiquement de 0,5 mUI/min avec une pause de 20 à 30 minutes. Chez la plupart des femmes en travail, l'effet est observé avec des doses d'ocytocine ne dépassant pas 8 mUI/min.