Causes génétiques des fausses couches

L'utilisation des méthodes de recherche génétique a ouvert d'importantes perspectives d'approfondissement des connaissances sur la genèse des avortements spontanés. Les pertes de gamètes commencent au moment de l'ovulation. Selon Weathersbee PS (1980), 10 à 15 % des ovules fécondés ne peuvent pas s'implanter. Selon Wilcox et al. (1988), les pertes de grossesse précliniques s'élèvent à 22 %. Ces données suggèrent que les pertes précliniques sont un instrument de la sélection naturelle, tout comme les fausses couches précoces sporadiques. De nombreuses études ont établi une fréquence élevée d'anomalies chromosomiques chez le fœtus lors d'avortements spontanés. On pense que les anomalies chromosomiques sont la principale cause de cette pathologie.

Français Selon Boue J. et al. (1975), des anomalies chromosomiques ont été détectées dans 50 à 65 % des avortements lors des tests cytogénétiques. Selon French F. et Bierman J. (1972), sur 1000 grossesses enregistrées à partir de 5 semaines, 227 se terminent par un avortement spontané à la 28e semaine, et plus la période de gestation est courte, plus les pertes sont fréquentes. Des anomalies chromosomiques ont été détectées dans 30,5 % des avortements, dont 49,8 % présentaient une trisomie, le plus souvent une trisomie du chromosome 16, 23,7 % une monosomie X et 17,4 % une polyploïdie. On pense que la trisomie d'autres chromosomes est également fréquente, mais elles sont mortelles à des stades très précoces du développement, plus souvent que les stades cliniques, et ne sont pas incluses dans les études. Le phénotype des avortements est très variable – de l’anembryonie ou « sac fœtal vide » à la mort fœtale intra-utérine.

Les pertes reproductives totales chez l’homme représentent environ 50 % du nombre de conceptions, les mutations chromosomiques et génétiques jouant un rôle dominant dans la genèse des pertes.

Avec un taux initial élevé de formation d'embryons présentant des anomalies chromosomiques, la sélection naturelle s'opère, visant à éliminer les porteurs de mutations chromosomiques. Chez l'humain, plus de 95 % des mutations sont éliminées in utero, et seule une faible proportion d'embryons et de fœtus présentant des aberrations chromosomiques survivent jusqu'à la période périnatale.

Plusieurs études prospectives menées sur de larges populations ont révélé des anomalies chromosomiques chez un nouveau-né sur 200. Un examen plus approfondi révèle que ce chiffre est encore plus élevé: seulement un nouveau-né sur trois présente ces anomalies lors de l'examen clinique.

La pathologie chromosomique humaine dépend non seulement de l'intensité du processus de mutation, mais aussi de l'efficacité de la sélection. Avec l'âge, la sélection s'affaiblit, ce qui rend les anomalies du développement plus fréquentes chez les parents âgés.

Dans la plupart des cas, la pathologie chromosomique apparaît à la suite d'une mutation de novo dans les cellules germinales de parents ayant un ensemble chromosomique normal, à la suite d'un trouble méiotique ou dans les cellules germinales à la suite d'un trouble mitotique.

L’effet mortel d’une mutation qui se produit après l’implantation entraîne l’arrêt du développement de l’embryon, ce qui entraîne une fausse couche.

Environ 30 % des zygotes meurent des suites de la mutation. Les troubles méiotiques peuvent être causés par de nombreux facteurs affectant le caryotype fœtal: infection, radiation, risques chimiques, médicaments, déséquilibre hormonal, vieillissement des gamètes, anomalies des gènes contrôlant la méiose et la mitose, etc.

Dans les causes chromosomiques de fausses couches habituelles, plus souvent que dans les interruptions spontanées sporadiques, on détermine des formes de réarrangements chromosomiques qui ne surviennent pas de novo, mais sont héritées des parents, c'est-à-dire qu'elles peuvent être déterminées par des troubles génétiques.

Chez les femmes ayant des fausses couches à répétition, les anomalies structurelles significatives du caryotype surviennent 10 fois plus souvent que dans la population et représentent 2,4 %.

Les anomalies chromosomiques les plus fréquentes sont la trisomie, la monosomie, la triploïdie et la tétraploïdie. La triploïdie et la tétraploïdie (polyploïdie) sont généralement causées par une fécondation par deux spermatozoïdes ou plus, ou par un trouble de l'éjection des globules polaires lors de la méiose. L'embryon possède un jeu haploïde supplémentaire de chromosomes (69 XXY, 69 XYY, etc.). La polyploïdie est une pathologie grave qui se termine le plus souvent par une interruption de grossesse.

La trisomie ou monosomie est une conséquence de la non-disjonction des chromosomes au cours de la gamétogenèse. En cas de monosomie 45 X0, 98 % des grossesses se terminent par une fausse couche et seulement 2 % par un accouchement, avec développement du syndrome de Turner chez l'enfant. Cette anomalie est presque toujours mortelle pour l'embryon humain, et la survie est associée au mosaïcisme.

La cause cytogénétique la plus fréquente d'avortements répétés est la translocation réciproque de segments chromosomiques. Les porteurs de chromosomes aberrants (hétérozygotes pour translocation, inversion, mosaïque) sont phénotypiquement normaux, mais présentent une capacité de reproduction réduite. Le type d'aberration chromosomique le plus courant est la translocation: des modifications structurelles des chromosomes, au cours desquelles un segment chromosomique est inclus à un autre endroit du même chromosome ou transféré vers un autre chromosome, ou un échange de segments se produit entre chromosomes homologues et non homologues (translocation équilibrée). La fréquence de la translocation chez les conjoints ayant fait une fausse couche est de 2 à 10 %, soit nettement plus élevée que dans la population générale (0,2 %).

Les translocations équilibrées peuvent être transmises de génération en génération par des porteurs phénotypiquement normaux, contribuant à la survenue d'avortements spontanés, d'infertilité ou à la naissance d'enfants présentant des anomalies du développement.

Avec deux fausses couches spontanées à l'anamnèse, 7 % des couples mariés présentent des modifications chromosomiques structurelles. La plus fréquente est la translocation réciproque, lorsqu'un segment d'un chromosome est remplacé par un segment d'un chromosome non homologue. La méiose peut entraîner un déséquilibre du nombre de chromosomes dans le gamète (duplication ou déficience), ce qui peut entraîner une fausse couche ou la naissance d'un fœtus présentant des anomalies du développement. Le risque de fausse couche dépend de la spécificité du chromosome, de la taille du site de translocation, du sexe des parents concernés, etc. Selon Gardner R. et al. (1996), si un tel déséquilibre est présent chez l'un des parents, le risque de fausse couche lors d'une grossesse ultérieure est de 25 à 50 %.

La principale cause d'avortements à répétition est la translocation réciproque, et sa reconnaissance nécessite l'analyse des segments chromosomiques. L'examen de 819 membres de familles ayant des avortements à répétition a permis d'identifier 83 anomalies chromosomiques, dont les plus fréquentes étaient les translocations robertsoniennes (23), les translocations réciproques (27), les inversions péricentriques (3) et les chromosomes sexuels en mosaïque (10).

Outre les translocations, un autre type d'anomalies chromosomiques est observé chez les couples mariés: les inversions. Il s'agit d'un réarrangement structurel intrachromosomique, accompagné d'une inversion à 180° d'un chromosome ou d'un segment de chromotide. L'inversion la plus fréquente concerne le 9e chromosome. Il n'existe pas de consensus sur l'importance des inversions dans l'interruption volontaire de grossesse. Certains chercheurs considèrent qu'il s'agit d'une variante normale.

Les couples mariés présentant des troubles de l'appareil reproducteur présentent des troubles tels que le « mosaïcisme » ou des modifications mineures de la morphologie chromosomique, voire des « variantes chromosomiques ». Actuellement, ils sont regroupés autour du concept de « polymorphisme ». Karetnikova N.A. (1980) a montré que chez les conjoints présentant des fausses couches à répétition, la fréquence des variantes chromosomiques est en moyenne de 21,7 %, soit nettement plus élevée que dans la population générale. Il n'est pas nécessaire que les anomalies du caryotype incluent toujours des anomalies graves. La présence de variants C de l'hétérochromatine, de bras courts des chromosomes acrocentriques, de constrictions secondaires sur les chromosomes 1, 9 et 16, de régions satellites de S et de filaments satellites h des chromosomes acrocentriques, ainsi que la taille du chromosome Y chez les parents contribuent à un risque accru de réarrangements chromosomiques, ce qui augmente la fréquence des troubles de la reproduction et des anomalies du développement.

Il n'existe pas de consensus sur l'importance du polymorphisme chromosomique dans les pertes reproductives, mais une étude plus approfondie des individus présentant des « variantes chromosomiques » a montré que la fréquence des fausses couches, des mortinaissances et des naissances d'enfants présentant des anomalies du développement est bien plus élevée que dans la population générale. Comme l'ont montré nos études, les conjoints présentant des « variantes du caryotype » sont particulièrement nombreux lors de fausses couches en début de grossesse.

Lorsqu'elles sont transmises par des porteurs phénotypiquement normaux et génétiquement équilibrés, les variantes chromosomiques sont relativement rares, mais conduisent inévitablement à la formation de réarrangements chromosomiques au cours de la gamétogenèse, ce qui entraîne un déséquilibre génétique chez l'embryon et un risque accru de descendance anormale. Les variantes chromosomiques mineures doivent être considérées comme une charge chromosomique pouvant être responsable d'une fausse couche.

Apparemment, grâce au décodage du génome humain, il sera possible d’identifier l’importance de ces formes mineures de troubles du caryotype pour l’homme.

Si les époux ont des antécédents de plus de 2 avortements spontanés, un conseil génétique médical est nécessaire, qui comprend une étude généalogique avec une attention particulière aux antécédents familiaux des deux époux, incluant dans cette analyse non seulement les fausses couches, mais aussi tous les cas de mortinaissances, de retard de croissance intra-utérin, d'anomalies congénitales, de retard mental, d'infertilité.

Deuxièmement, des tests cytogénétiques des conjoints et des conseils sont nécessaires, ce qui comprend:

1. Explication de ce qui a été trouvé chez les époux (généalogie + cytogénétique);
2. Évaluer le degré de risque de fausses couches ultérieures ou de naissance d’un enfant présentant des anomalies du développement;
3. Explication de la nécessité d'un diagnostic prénatal lors des grossesses ultérieures; possibilité de donner un ovule ou un sperme si une pathologie grave est détectée chez les conjoints; chances de ne pas avoir d'enfant dans cette famille, etc.

Troisièmement, si possible, des tests cytogénétiques des avortements, de tous les cas de mortinaissances et de mortalité néonatale.

Tant que le génome humain n'est pas entièrement déchiffré, il est probablement difficile d'imaginer ce que le raccourcissement ou l'allongement des bras chromosomiques apporte au génome. Mais lors de la méiose, lorsque les chromosomes divergent, et plus tard lors de la formation du génome d'un nouvel individu, ces petites modifications obscures peuvent jouer un rôle défavorable. Nous n'avons jamais observé un pourcentage aussi élevé d'anomalies du caryotype, même sous la forme d'une « variante » de la norme, chez les patientes ayant subi une fausse couche tardive.

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