Réactions neurohumorales sous-jacentes aux processus de réparation des lésions cutanées

La peau est un organe multifonctionnel qui assure, entre autres, des fonctions respiratoires, nutritionnelles, thermorégulatrices, détoxifiantes, excrétrices, protectrices, vitaminogènes. Organe d'immunogénèse et de perception des sens, elle est dotée d'un grand nombre de terminaisons nerveuses, de récepteurs nerveux, de cellules et de cellules sensitives spécialisées. Elle contient également des zones et des points biologiquement actifs, assurant la connexion entre la peau, le système nerveux et les organes internes. Les réactions biochimiques qui se produisent dans la peau assurent un métabolisme constant, composé de processus équilibrés de synthèse et de dégradation (oxydation) de divers substrats, dont certains spécifiques, nécessaires au maintien de la structure et de la fonction des cellules cutanées. Des transformations chimiques liées aux processus métaboliques d'autres organes s'y produisent, ainsi que des processus qui lui sont spécifiques: la formation de kératine, de collagène, d'élastine et de glycosaminoglycanes. mélanine, sébum, sueur, etc. Grâce au réseau vasculaire dermique, le métabolisme de la peau est connecté au métabolisme de tout le corps.

L'activité fonctionnelle des éléments cellulaires de tout organe, et plus particulièrement de la peau, est la base de l'activité vitale normale de l'organisme dans son ensemble. La cellule se divise et fonctionne grâce à des métabolites apportés par le sang et produits par les cellules voisines. En produisant ses propres composés, en les libérant dans le sang ou en les présentant à la surface de sa membrane, la cellule communique avec son environnement, organisant des interactions intercellulaires qui déterminent en grande partie la nature de la prolifération et de la différenciation, et communique également des informations la concernant à toutes les structures régulatrices de l'organisme. La vitesse et la direction des réactions biochimiques dépendent de la présence et de l'activité des enzymes, de leurs activateurs et inhibiteurs, de la quantité de substrats, du niveau de produits finaux et de cofacteurs. Par conséquent, une modification de la structure de ces cellules entraîne des modifications de l'organe et de l'organisme dans son ensemble, ainsi que le développement d'une pathologie particulière. Les réactions biochimiques cutanées s'organisent en processus biochimiques organiquement liés les uns aux autres, selon le contexte régulateur sous l'influence duquel se trouve une cellule, un groupe de cellules, une zone tissulaire ou l'organe tout entier.

Il est connu que la régulation neurohumorale des fonctions corporelles s'effectue par l'intermédiaire de molécules réceptrices hydrosolubles: hormones, substances biologiquement actives (médiateurs, cytokines, monoxyde d'azote, micropeptides), sécrétées par les cellules de l'organe sécréteur et perçues par les cellules de l'organe cible. Ces mêmes molécules régulatrices influencent la croissance et la régénération cellulaire.

Le contexte régulateur est avant tout la concentration de molécules régulatrices: médiateurs, hormones, cytokines, dont la production est strictement contrôlée par le système nerveux central (SNC). Ce dernier agit en fonction des besoins de l’organisme, en tenant compte de ses capacités fonctionnelles et, surtout, adaptatives. Les substances biologiquement actives et les hormones agissent sur le métabolisme intracellulaire par l’intermédiaire d’un système de médiateurs secondaires et par un impact direct sur le système génétique des cellules.

Régulation des processus fibroplastiques

La peau, organe superficiel, est souvent sujette aux lésions. Il apparaît donc clairement que les lésions cutanées provoquent une chaîne de réactions neurohumorales générales et locales dans l'organisme, dont le but est de rétablir l'homéostasie. Le système nerveux participe directement au développement de l'inflammation cutanée en réponse à une lésion. L'intensité, la nature, la durée et l'issue finale de la réaction inflammatoire dépendent de son état, car les cellules mésenchymateuses sont très sensibles aux neuropeptides – des protéines hétérogènes jouant le rôle de neuromodulateurs et de neurohormones. Elles régulent les interactions cellulaires, ce qui leur permet d'affaiblir ou de renforcer l'inflammation. Les bêta-endorphines et la substance P comptent parmi les agents qui modifient significativement les réactions du tissu conjonctif en cas d'inflammation aiguë. Les bêta-endorphines ont un effet anti-inflammatoire, tandis que la substance P potentialise l'inflammation.

Le rôle du système nerveux. Stress, hormones du stress

Toute lésion cutanée constitue un stress pour l'organisme, avec des manifestations locales et générales. Selon la capacité d'adaptation de l'organisme, les réactions locales et générales provoquées par le stress suivront une voie ou une autre. Il a été établi que le stress provoque la libération de substances biologiquement actives par l'hypothalamus, l'hypophyse, les glandes surrénales et le système nerveux sympathique. L'une des principales hormones du stress est la corticolibérine (CRH). Elle stimule la sécrétion d'hormone adrénocorticotrope par l'hypophyse et de cortisol. De plus, sous son influence, les hormones du système nerveux sympathique sont libérées par les ganglions et les terminaisons nerveuses. On sait que les cellules cutanées possèdent à leur surface des récepteurs pour toutes les hormones produites par le système hypothalamo-hypophyso-surrénalien.

Ainsi, le CRH renforce la réaction inflammatoire de la peau, provoquant la dégranulation des mastocytes et la libération d'histamine (apparition de démangeaisons, gonflements, érythèmes).

L'ACTH, associée à l'hormone stimulant les mélanocytes (MSH), active la mélanogénèse de la peau et a un effet immunosuppresseur.

En raison de l'action des glucocorticoïdes, il y a une diminution de la fibrogenèse, de la synthèse d'acide hyaluronique et une perturbation de la cicatrisation des plaies.

En période de stress, la concentration d'androgènes dans le sang augmente. Le spasme des vaisseaux cutanés dans les zones riches en récepteurs de testostérone aggrave la réactivité tissulaire locale, ce qui, même en cas de traumatisme ou d'inflammation cutanée mineure, peut entraîner une inflammation chronique et l'apparition de cicatrices chéloïdes. Ces zones comprennent: la ceinture scapulaire, la région sternale et, dans une moindre mesure, la peau du cou et du visage.

Les cellules cutanées produisent également un certain nombre d'hormones, notamment les kératinocytes et les mélanocytes qui sécrètent la CRH. Les kératinocytes, les mélanocytes et les cellules de Langerhans produisent de l'ACTH, de la MSH, des hormones sexuelles, des catécholamines, des endorphines, des enképhalines, etc. Libérées dans le liquide intercellulaire lors de lésions cutanées, elles ont un effet non seulement local, mais aussi général.

Les hormones du stress permettent à la peau de réagir rapidement à une situation stressante. Un stress à court terme entraîne une augmentation de la réactivité immunitaire de la peau, tandis qu'un stress à long terme (inflammation chronique) a l'effet inverse. Une situation stressante survient également lors de lésions cutanées, de dermabrasion chirurgicale, de peeling profond et de mésothérapie. Le stress local dû à des lésions cutanées est aggravé si l'organisme a déjà été soumis à un stress chronique. Les cytokines, neuropeptides et prostaglandines libérés dans la peau lors d'un stress local provoquent une réaction inflammatoire cutanée et l'activation des kératinocytes, des mélanocytes et des fibroblastes.

Il est important de rappeler que les interventions et opérations réalisées dans un contexte de stress chronique et de diminution de la réactivité peuvent entraîner l'apparition d'érosions et de surfaces de plaies non cicatrisantes à long terme, pouvant s'accompagner d'une nécrose des tissus adjacents et de cicatrices pathologiques. De même, le traitement des cicatrices physiologiques par dermabrasion chirurgicale dans un contexte de stress peut entraver la cicatrisation des surfaces érosives après meulage, entraînant la formation de cicatrices pathologiques.

Outre les mécanismes centraux responsables de l'apparition des hormones de stress dans le sang et dans la zone de stress locale, des facteurs locaux déclenchent une chaîne de réactions adaptatives en réponse à un traumatisme. Parmi ceux-ci figurent les radicaux libres, les acides gras polyinsaturés, les micropeptides et autres molécules biologiquement actives qui apparaissent en grande quantité lorsque la peau est endommagée par des facteurs mécaniques, radiologiques ou chimiques.

Il est connu que les phospholipides des membranes cellulaires contiennent des acides gras polyinsaturés, précurseurs des prostaglandines et des leucotriènes. Lorsque la membrane cellulaire est détruite, ils deviennent le matériau de base de la synthèse des leucotriènes et des prostaglandines dans les macrophages et autres cellules du système immunitaire, ce qui potentialise la réaction inflammatoire.

Les radicaux libres sont des molécules agressives (radicaux anioniques superoxydes, radicaux hydroxyles, NO, etc.) qui apparaissent constamment dans la peau tout au long de la vie de l'organisme. Ils se forment également lors de processus inflammatoires, de réactions immunitaires et de traumatismes. Lorsque la quantité de radicaux libres produite est supérieure à celle que le système antioxydant naturel peut neutraliser, un état appelé stress oxydatif se produit dans l'organisme. Aux premiers stades du stress oxydatif, les cibles principales des radicaux libres sont les acides aminés contenant des groupes facilement oxydables (cystéine, sérine, tyrosine, glutamate). L'accumulation de formes actives d'oxygène entraîne une peroxydation lipidique des membranes cellulaires, une altération de leur perméabilité, des lésions du système génétique et une apoptose prématurée. Ainsi, le stress oxydatif aggrave les lésions des tissus cutanés.

La réorganisation du tissu de granulation d'une lésion cutanée et la croissance cicatricielle constituent un processus complexe qui dépend de la surface, de la localisation et de la profondeur de la lésion; de l'état immunitaire et endocrinien; de l'intensité de la réaction inflammatoire et de l'infection associée; de l'équilibre entre la formation et la dégradation du collagène et de nombreux autres facteurs, encore mal connus à ce jour. L'affaiblissement de la régulation nerveuse entraîne une diminution de l'activité proliférative, synthétique et fonctionnelle des cellules épidermiques, des leucocytes et des cellules du tissu conjonctif. Par conséquent, les propriétés communicatives, bactéricides et phagocytaires des leucocytes sont perturbées. Les kératinocytes, les macrophages et les fibroblastes sécrètent moins de substances biologiquement actives et de facteurs de croissance; la différenciation des fibroblastes est perturbée, etc. Ainsi, la réaction inflammatoire physiologique est altérée, les réactions alternatives s'intensifient, le foyer de destruction s'approfondit, ce qui entraîne la prolongation d'une inflammation adéquate, puis sa transition vers une inflammation inadéquate (prolongée) et, par conséquent, l'apparition de cicatrices pathologiques.

Le rôle du système endocrinien

Outre la régulation nerveuse, le contexte hormonal a un impact considérable sur la peau. L'aspect de la peau, le métabolisme, l'activité proliférative et synthétique des éléments cellulaires, l'état et l'activité fonctionnelle du réseau vasculaire, ainsi que les processus fibroplastiques dépendent du statut endocrinien. La production d'hormones dépend quant à elle de l'état du système nerveux, du taux d'endorphines sécrétées, des médiateurs et de la composition en microéléments du sang. Le zinc est l'un des éléments essentiels au fonctionnement normal du système endocrinien. Des hormones vitales telles que l'insuline, la corticotropine, la somatotropine et la gonadotrophine sont zinc-dépendantes.

L'activité fonctionnelle de l'hypophyse, de la thyroïde, des glandes sexuelles et des glandes surrénales affecte directement la fibrogenèse, dont la régulation générale est assurée par des mécanismes neurohumoraux grâce à diverses hormones. L'état du tissu conjonctif et l'activité proliférative et synthétique des cellules cutanées sont influencés par toutes les hormones classiques, telles que le cortisol, l'ACTH, l'insuline, la somatropine, les hormones thyroïdiennes, les œstrogènes et la testostérone.

Les corticostéroïdes et l'hormone adrénocorticotrope de l'hypophyse inhibent l'activité mitotique des fibroblastes, mais accélèrent leur différenciation. Les minéralocorticoïdes renforcent la réaction inflammatoire, stimulent le développement de tous les éléments du tissu conjonctif et accélèrent l'épithélialisation.

L'hormone somatotrope de l'hypophyse favorise la prolifération cellulaire, la formation de collagène et de tissu de granulation. Les hormones thyroïdiennes stimulent le métabolisme des cellules du tissu conjonctif et leur prolifération, le développement du tissu de granulation, la formation de collagène et la cicatrisation. Une carence en œstrogènes ralentit les processus réparateurs, tandis que les androgènes activent l'activité des fibroblastes.

Étant donné que des taux élevés d'hormones androgènes sont observés chez la plupart des patients atteints d'acné chéloïde, une attention particulière doit être portée à la présence d'autres signes cliniques d'hyperandrogénémie lors de la consultation initiale. Un dosage sanguin des hormones sexuelles doit être effectué chez ces patients. En cas de dysfonctionnement, le traitement doit être assuré par des médecins spécialisés: endocrinologues, gynécologues, etc. Il est important de rappeler que le syndrome d'hyperandrogène physiologique survient après la puberté, chez les femmes en post-partum, en raison de taux élevés d'hormone lutéinisante, et pendant la période postménopausique.

Outre les hormones classiques qui influencent la croissance cellulaire, la régénération et l'hyperplasie cellulaires sont régulées par plusieurs types de facteurs de croissance polypeptidiques d'origine cellulaire, également appelés cytokines: facteurs de croissance épidermique, facteur de croissance plaquettaire, facteur de croissance des fibroblastes, facteurs de croissance analogues à l'insuline, facteur de croissance nerveuse et facteur de croissance transformant. Ils se lient à certains récepteurs à la surface cellulaire, transmettant ainsi des informations sur les mécanismes de division et de différenciation cellulaires. L'interaction entre les cellules s'effectue également par leur intermédiaire. Les « parahormones » peptidiques sécrétées par les cellules du système endocrinien diffus (système APUD) jouent également un rôle important. Elles sont disséminées dans de nombreux organes et tissus (SNC, épithélium du tube digestif et voies respiratoires).

Facteurs de croissance

Les facteurs de croissance sont des protéines biologiquement actives hautement spécialisées, reconnues aujourd'hui comme de puissants médiateurs de nombreux processus biologiques de l'organisme. Ils se lient à des récepteurs spécifiques de la membrane cellulaire, transmettent un signal à la cellule et participent aux mécanismes de division et de différenciation cellulaires.

1. Facteur de croissance épidermique (EGF). Stimule la division et la migration des cellules épithéliales lors de la cicatrisation et de l'épithélialisation des plaies, régule la régénération, inhibe la différenciation et l'apoptose. Joue un rôle majeur dans les processus de régénération de l'épiderme. Synthétisé par les macrophages, les fibroblastes et les kératinocytes.
2. Facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). Appartenant à la même famille, il est produit par les kératinocytes, les macrophages et les fibroblastes. Il existe sous trois formes et constitue un puissant mitogène pour les cellules endothéliales. Il favorise l'angiogenèse lors de la réparation tissulaire.
3. Facteur de croissance transformant alpha (TGF-a). Un polypeptide, également apparenté au facteur de croissance épidermique, stimule la croissance vasculaire. Des études récentes ont montré que ce facteur est synthétisé par une culture de kératinocytes humains normaux. Il est également synthétisé dans les cellules néoplasiques, au cours du développement fœtal précoce et dans la culture primaire de kératinocytes humains. Il est considéré comme un facteur de croissance embryonnaire.
4. Les facteurs analogues à l'insuline (IGF) sont des polypeptides homologues à la proinsuline. Ils stimulent la production d'éléments de la matrice extracellulaire et jouent ainsi un rôle essentiel dans la croissance, le développement et la réparation des tissus.
5. Facteurs de croissance des fibroblastes (FGF). Appartenant à la famille des peptides monomériques, ils sont également un facteur de néoangiogenèse. Ils induisent la migration des cellules épithéliales et accélèrent la cicatrisation. Ils agissent en collaboration avec les composés de sulfate d'héparine et les protéoglycanes, modulant la migration cellulaire, l'angiogenèse et l'intégration épithélio-mésenchymateuse. Le FGF stimule la prolifération des cellules endothéliales et des fibroblastes, joue un rôle important dans la formation de nouveaux capillaires et stimule la production de matrice extracellulaire. Il stimule la production de protéases et la chimiotaxie non seulement des fibroblastes, mais aussi des kératinocytes. Synthétisé par les kératinocytes, les fibroblastes, les macrophages et les thrombocytes.
6. Famille des facteurs de croissance dérivés des plaquettes (PDGF). Produit non seulement par les plaquettes, mais aussi par les macrophages, les fibroblastes et les cellules endothéliales, ce sont de puissants mitogènes pour les cellules mésenchymateuses et un facteur chimiotactique important. Ils activent la prolifération des cellules gliales, des cellules musculaires lisses et des fibroblastes, et jouent un rôle majeur dans la cicatrisation des plaies. Les stimuli de leur synthèse sont la thrombine, le facteur de croissance tumorale et l'hypoxie. Le PDGF assure la chimiotaxie des fibroblastes, des macrophages et des cellules musculaires lisses, déclenche plusieurs processus impliqués dans la cicatrisation des plaies, stimule la production de diverses autres cytokines et augmente la synthèse de collagène.
7. Facteur de croissance transformant bêta (TGF-bêta). Il représente un groupe de molécules de signalisation protéique, comprenant les inhibines, les stimulines et le facteur morphogénétique osseux. Il stimule la synthèse de la matrice du tissu conjonctif et la formation de tissu cicatriciel. Il est produit par de nombreux types de cellules, notamment les fibroblastes, les cellules endothéliales, les plaquettes et le tissu osseux. Il stimule la migration des fibroblastes et des monocytes, la formation du tissu de granulation, la formation des fibres de collagène, la synthèse de fibronectine, la prolifération cellulaire, la différenciation et la production de matrice extracellulaire. La plasmine active le TGF-bêta latent. Des études menées par Livingston van de Water ont établi que l'introduction du facteur activé dans une peau intacte entraîne la formation d'une cicatrice; son ajout à une culture de fibroblastes augmente la synthèse de collagène, de protéoglycanes et de fibronectine; son inoculation dans un gel de collagène provoque sa contraction. Le TGF-bêta modulerait l'activité fonctionnelle des fibroblastes dans les cicatrices pathologiques.
8. Polyergine ou facteur de croissance tumorale (β). Désigne un inhibiteur non spécifique. Outre les stimulateurs de croissance cellulaire (facteurs de croissance), les inhibiteurs de croissance jouent un rôle important dans la mise en œuvre des processus de régénération et d'hyperplasie, notamment les prostaglandines, les nucléotides cycliques et les chalones. La polyergine inhibe la prolifération des cellules épithéliales, mésenchymateuses et hématopoïétiques, mais augmente leur activité de synthèse. Par conséquent, la synthèse de protéines de la matrice extracellulaire par les fibroblastes augmente: collagène, fibronectine, protéines d'adhésion cellulaire, dont la présence est indispensable à la réparation des plaies. La polyergine joue donc un rôle important dans la régulation du rétablissement de l'intégrité tissulaire.

Il découle de ce qui précède qu'en réponse à un traumatisme, des événements dramatiques, invisibles à l'œil nu, se produisent dans tout le corps, et plus particulièrement au niveau de la peau. Leur but est de maintenir l'homéostasie du macrosystème en comblant la lésion. Le réflexe douloureux cutané, via les voies afférentes, atteint le système nerveux central. Ensuite, via un complexe de substances biologiquement actives et de neurotransmetteurs, les signaux atteignent les structures du tronc cérébral, l'hypophyse, les glandes endocrines et, via le milieu liquide corporel, par l'intermédiaire d'hormones, de cytokines et de médiateurs, pénètrent dans le site de la lésion. Une réaction vasculaire instantanée au traumatisme, sous la forme d'un spasme de courte durée suivi d'une vasodilatation, illustre clairement le lien entre les mécanismes centraux d'adaptation et la lésion. Ainsi, les réactions locales sont liées, en une seule chaîne, aux processus neurohumoraux généraux de l'organisme visant à éliminer les conséquences d'une lésion cutanée.

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