On a découvert un antibiotique, la lolamycine, qui tue les bactéries dangereuses sans endommager le microbiome intestinal.

Une étude récente publiée dans Nature a montré que des scientifiques américains ont développé et découvert un nouvel antibiotique sélectif appelé lolamycine qui cible le système de transport des lipoprotéines chez les cellules à Gram négatif. Bactéries. Les chercheurs ont découvert que la lolamycine est efficace contre les agents pathogènes à Gram négatif multirésistants, est efficace dans les modèles d'infection chez la souris, préserve le microbiome intestinal et prévient les infections secondaires.

Les antibiotiques peuvent perturber le microbiome intestinal, entraînant une sensibilité accrue aux agents pathogènes tels que C. Difficile et augmentant les risques de problèmes gastro-intestinaux, rénaux et hématologiques. La plupart des antibiotiques, qu’ils soient à Gram positif ou à large spectre, nuisent aux commensaux intestinaux et provoquent une dysbiose. L’impact des antibiotiques à Gram négatif uniquement sur le microbiome n’est pas clair en raison de leur rareté. Leur détection est difficile car la plupart des cibles antibiotiques sont partagées par des bactéries Gram-positives et Gram-négatives. Étant donné que le microbiome intestinal contient une variété de bactéries à Gram négatif, la promiscuité des antibiotiques tels que la colistine peut provoquer une dysbiose importante, limitant ainsi leur utilisation.

Malgré le besoin croissant de nouveaux antibactériens pour lutter contre les bactéries Gram-négatives dues à des infections résistantes, aucune nouvelle classe n'a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) au cours des 50 dernières années. La découverte est compliquée par la structure complexe de la membrane et les pompes à efflux des bactéries Gram-négatives. Développer un antibiotique Gram négatif uniquement qui préserve le microbiome nécessite de cibler une protéine importante unique aux bactéries Gram négatif, avec des différences d'homologie significatives entre les bactéries pathogènes et commensales. Dans cette étude, les scientifiques ont développé et rapporté un nouvel antibiotique appelé lolamycine, qui cible le système de transport périplasmique des lipoprotéines Lol, important pour une variété d'agents pathogènes à Gram négatif.

Dans cette étude, les scientifiques ont ciblé le LolCDE, un composant clé du système Lol chez les bactéries à Gram négatif. Des criblages ont été menés pour trouver des inhibiteurs potentiels de ce système, qui ont ensuite été synthétisés et évalués. L'efficacité de la lolamycine a été testée contre des isolats cliniques multirésistants d'E. Coli, K. Pneumoniae et E. Cloacae. Des études de sensibilité ont été menées avec la lolamycine et d'autres composés.

Des mutants résistants à la lolamycine ont été développés et comparés en termes de fitness. L'effet bactéricide de la lolamycine a été étudié à l'aide de courbes de croissance. La microscopie confocale a été utilisée pour observer les changements phénotypiques dans les bactéries cibles. La modélisation moléculaire et les simulations dynamiques, l'amarrage d'ensemble et l'analyse groupée ont été utilisés pour étudier les sites de liaison et le mécanisme d'inhibition de la lolamycine.

De plus, les souris ont été traitées avec de la pyridine pyrazole (composé 1) et de la lolamycine par voie intrapéritonéale pendant trois jours. Des études pharmacocinétiques ont été réalisées pour évaluer la biodisponibilité de la lolamycine. Des modèles d'infection ont été utilisés pour comparer l'efficacité de la lolamycine et du composé 1 dans le traitement de la pneumonie et de la septicémie, la lolamycine étant également administrée par voie orale. Les microbiomes des souris ont été analysés à l’aide de leurs échantillons fécaux par séquençage de l’ARN ribosomal 16S. De plus, des souris traitées aux antibiotiques ont été exposées à C. Difficile pour évaluer leur capacité à éliminer l'agent pathogène par elles-mêmes.

La lolamycine, un inhibiteur du complexe LolCDE, a montré une activité élevée contre des agents pathogènes Gram-négatifs spécifiques avec une faible accumulation dans E. Coli. La lolamycine a montré une sélectivité, préservant les bactéries commensales à Gram positif et à Gram négatif. Il a montré une toxicité minime pour les cellules de mammifères et est resté efficace en présence de sérum humain. La lolamycine a démontré une activité élevée contre les isolats cliniques multirésistants d'E. Coli, K. Pneumoniae et E. Cloacae. La lolamycine a surpassé les autres composés, montrant une gamme étroite de concentrations minimales inhibitrices et d'efficacité contre les souches multirésistantes.

Le séquençage du lolCDE dans des souches résistantes n'a révélé aucune mutation associée à la résistance à la lolamycine, soulignant son potentiel en tant qu'antibiotique candidat prometteur. La lolamycine a montré une faible fréquence de résistance parmi les souches. Les protéines LolC et LolE ont été identifiées comme cibles, avec des mutations spécifiques associées à la résistance. La lolamycine a montré des effets bactéricides ou bactériostatiques contre les bactéries testées. Un gonflement des cellules traitées à la lolamycine a été observé, indiquant une perturbation du transport des lipoprotéines. Les mutants résistants à la lolamycine ont présenté des réponses phénotypiques altérées au traitement, suggérant l'implication de LolC et LolE.

La lolamycine a perturbé le transport des lipoprotéines en inhibant de manière compétitive la liaison aux sites BS1 et BS2. Les interactions hydrophobes se sont révélées être les principales, expliquant la diminution de l'efficacité des composés avec les amines primaires. Les mutations de résistance ont affecté l'affinité de liaison de la lolamycine, soulignant leur rôle dans la déstabilisation des sites de liaison. La lolamycine a montré une efficacité supérieure par rapport au composé 1 pour réduire la charge bactérienne et augmenter la survie dans les modèles d'infection impliquant des bactéries multirésistantes telles que E. Coli AR0349, K. Pneumoniae et E. Cloacae.

L'administration orale de lolamycine a montré une biodisponibilité et une efficacité significatives, réduisant la charge bactérienne et augmentant la survie des souris infectées par E. Coli résistant à la colistine. La lolamycine a eu des effets minimes sur le microbiome intestinal, conservant sa richesse et sa diversité par rapport à l'amoxicilline et à la clindamycine. Une colonisation minimale de C. Difficile a été observée chez les souris traitées à la lolamycine et les animaux témoins. En revanche, les souris traitées à l'amoxicilline ou à la clindamycine n'ont pas réussi à éliminer C. Difficile, montrant une forte colonisation tout au long de l'expérience.

En conclusion, cette étude pionnière identifie la lolamycine comme un antibiotique spécifique susceptible de minimiser les dommages causés au microbiome intestinal et de prévenir les infections secondaires. Des recherches et des essais cliniques supplémentaires sont nécessaires pour confirmer l’utilité clinique du médicament. À l'avenir, les effets de la lolamycine sur la préservation du microbiome pourraient offrir des avantages significatifs par rapport aux antibiotiques à large spectre actuels dans la pratique clinique, améliorant ainsi les résultats pour les patients et leur santé globale.