Une nouvelle thérapie induit une perte de poids chez la souris en ciblant le centre de l'appétit

Un article révolutionnaire publié dans la revue Nature décrit une nouvelle thérapie prometteuse contre l'obésité, qui entraîne une perte de poids plus importante chez la souris que les médicaments existants. Cette approche consiste à administrer des molécules au centre de l'appétit du cerveau et à influencer sa neuroplasticité.

« Je pense que les médicaments actuellement sur le marché constituent la première génération de médicaments amaigrissants. Nous avons maintenant développé un nouveau type de médicament amaigrissant qui agit sur la plasticité cérébrale et semble très efficace. »

C'est ce qu'affirme le professeur associé et chef de groupe Christoffer Clemmensen du Centre de recherche métabolique fondamentale de la Fondation Novo Nordisk à l'Université de Copenhague, qui est l'auteur principal de la nouvelle étude publiée dans la prestigieuse revue scientifique Nature.

Dans cette étude, Christoffer Clemmensen et ses collègues démontrent une nouvelle utilisation du GLP-1, une hormone de perte de poids. Ce gène peut servir de « cheval de Troie » pour introduire une molécule spécifique dans le cerveau des souris, où il influence efficacement la plasticité cérébrale et entraîne une perte de poids.

« L'effet du GLP-1 associé à ces molécules est très puissant. Dans certains cas, les souris perdent deux fois plus de poids que celles traitées uniquement avec du GLP-1 », explique Clemmensen.

Cela signifie que les futurs patients pourraient obtenir le même effet avec une dose plus faible. De plus, ce nouveau médicament pourrait devenir une alternative pour ceux qui ne répondent pas bien aux médicaments amaigrissants existants.

« Nos études sur les souris montrent des effets secondaires similaires à ceux observés chez les patients traités par les médicaments amaigrissants actuels, notamment des nausées. Mais grâce à l'efficacité du médicament, nous pourrions être en mesure de réduire la dose et ainsi atténuer certains effets secondaires à l'avenir, même si nous ne savons pas encore comment les patients réagiront au médicament », ajoute-t-il.

Les tests du nouveau médicament amaigrissant sont encore au stade préclinique, basé sur des études sur des cellules et des animaux de laboratoire. La prochaine étape sera celle des essais cliniques sur des humains.

« Nous savons déjà que les médicaments à base de GLP-1 peuvent entraîner une perte de poids. La molécule que nous avons liée au GLP-1 affecte le système de neurotransmission glutamatergique, et d'autres études chez l'homme suggèrent d'ailleurs que cette famille de composés présente un potentiel important pour la perte de poids. Ce qui est intéressant ici, c'est l'effet obtenu en combinant ces deux composés en un seul médicament », souligne Clemmensen.

Le médicament doit subir trois phases d'essais cliniques impliquant des humains, ce qui pourrait prendre huit ans avant que le médicament ne soit disponible sur le marché, a déclaré Clemmensen.

Le cerveau protège l'excès de poids corporel Clemmensen et ses collègues se sont intéressés aux molécules utilisées pour traiter la dépression chronique et la maladie d'Alzheimer.

Ces molécules bloquent un récepteur protéique appelé récepteur NMDA, qui joue un rôle clé dans les modifications à long terme des connexions cérébrales et a suscité l'intérêt des scientifiques dans les domaines de l'apprentissage et de la mémoire. Les médicaments ciblant ces récepteurs renforcent et/ou affaiblissent des connexions neuronales spécifiques.

« Cette famille de molécules pourrait avoir des effets permanents sur le cerveau. Des études ont montré que même des traitements relativement peu fréquents peuvent entraîner des changements durables dans les pathologies cérébrales. Nous observons également des signatures moléculaires de neuroplasticité dans nos travaux, mais cette fois dans le contexte de la perte de poids », explique-t-il.

Le corps humain a évolué pour préserver un certain poids et une certaine masse grasse. D'un point de vue évolutionniste, cela a probablement été un avantage pour nous, car cela nous a permis de survivre aux périodes de pénurie alimentaire. Aujourd'hui, les pénuries alimentaires ne constituent plus un problème dans de nombreuses régions du monde, où l'obésité est de plus en plus fréquente.

« Aujourd'hui, plus d'un milliard de personnes dans le monde présentent un indice de masse corporelle de 30 ou plus. Il est donc de plus en plus important de développer des médicaments permettant de gérer cette maladie et de maintenir un poids santé. C'est un sujet sur lequel nous consacrons beaucoup d'énergie dans nos recherches », explique Clemmensen.

Un cheval de Troie fournit des modulateurs de neuroplasticité aux neurones régulateurs de l'appétit Nous savons que les médicaments à base de l'hormone intestinale GLP-1 ciblent efficacement la partie du cerveau qui est essentielle à la perte de poids, le centre de contrôle de l'appétit.

« Ce qui est passionnant avec ce nouveau médicament – au niveau cellulaire – c'est qu'il associe le GLP-1 à des molécules bloquant le récepteur NMDA. Il utilise le GLP-1 comme cheval de Troie pour délivrer ces petites molécules exclusivement aux neurones qui influencent le contrôle de l'appétit. Sans le GLP-1, les molécules ciblant le récepteur NMDA affecteraient l'ensemble du cerveau et seraient donc non spécifiques », explique Jonas Petersen, postdoctorant du groupe de Clemmensen, premier auteur de l'étude et chimiste ayant synthétisé les molécules.

Les médicaments non spécifiques sont souvent associés à des effets secondaires graves, ce qui a déjà été observé avec des médicaments utilisés pour traiter diverses affections neurobiologiques.

« De nombreux troubles cérébraux sont difficiles à traiter, car les médicaments doivent traverser la barrière hémato-encéphalique. Alors que les grosses molécules comme les peptides et les protéines ont généralement du mal à atteindre le cerveau, de nombreuses petites molécules y ont un accès illimité. Nous avons utilisé l'accès spécifique du GLP-1 au centre de contrôle de l'appétit pour administrer l'une de ces substances, qui autrement serait non spécifique », explique Clemmensen, ajoutant:

Dans cette étude, nous nous sommes concentrés sur l'obésité et la perte de poids, mais il s'agit en réalité d'une approche totalement nouvelle pour administrer des médicaments à des zones spécifiques du cerveau. J'espère donc que nos recherches ouvriront la voie à une toute nouvelle classe de médicaments pour traiter des maladies comme les maladies neurodégénératives ou les troubles psychiatriques.