Une nouvelle thérapie entraîne une perte de poids chez la souris en ciblant le centre de l'appétit

Un article révolutionnaire dans Nature décrit une nouvelle thérapie prometteuse contre l'obésité qui entraîne une perte de poids plus importante chez la souris que les médicaments existants. L'approche consiste à délivrer des molécules au centre de l'appétit du cerveau et à influencer la neuroplasticité du cerveau.

"Je crois que les médicaments disponibles sur le marché aujourd'hui constituent la première génération de médicaments amaigrissants. Nous avons maintenant développé un nouveau type de médicament amaigrissant qui affecte la plasticité cérébrale et semble être très efficace."

C'est ce qu'affirme le professeur agrégé et chef de groupe Christoffer Clemmensen du Centre de recherche métabolique fondamentale de la Fondation Novo Nordisk à l'Université de Copenhague, qui est l'auteur principal de la nouvelle étude publiée dans la prestigieuse revue scientifique Nature.

Dans cette étude, Christoffer Clemmensen et ses collègues démontrent une nouvelle utilisation de l'hormone de perte de poids GLP-1. Le GLP-1 peut être utilisé comme un « cheval de Troie » pour administrer une molécule spécifique dans le cerveau des souris, où elle affecte avec succès la plasticité cérébrale et entraîne une perte de poids.

"L'effet du GLP-1 en combinaison avec ces molécules est très fort. Dans certains cas, les souris perdent deux fois plus de poids que les souris traitées avec le GLP-1 seul", explique Clemmensen.

Cela signifie que les futurs patients pourraient obtenir le même effet avec une dose plus faible. De plus, le nouveau médicament pourrait devenir une alternative pour ceux qui ne répondent pas bien aux médicaments amaigrissants existants.

"Nos études chez la souris montrent des effets secondaires similaires à ceux ressentis par les patients traités avec les médicaments amaigrissants actuels, y compris des nausées. Mais parce que le médicament est très efficace, nous pourrons peut-être réduire la dose et ainsi réduire certains effets secondaires. À l'avenir – même si nous ne savons pas encore comment les gens réagiront à ce médicament", ajoute-t-il.

Les tests du nouveau médicament amaigrissant en sont encore au stade dit préclinique, basé sur des études sur des cellules et des animaux de laboratoire. La prochaine étape concerne les essais cliniques impliquant des humains.

"Nous savons déjà que les médicaments à base de GLP-1 peuvent entraîner une perte de poids. La molécule que nous avons attachée au GLP-1 affecte le système de neurotransmetteurs glutamatergiques, et en fait d'autres études chez l'homme suggèrent que cette famille de composés "L'effet que nous obtenons lorsque nous combinons ces deux composés en un seul médicament a un potentiel important de perte de poids", souligne Clemmensen.

Le médicament doit subir trois phases d'essais cliniques impliquant des humains. Selon Clemmensen, cela pourrait prendre huit ans avant que le médicament ne soit disponible sur le marché.

Le cerveau protège contre l'excès de poids Clemmensen et ses collègues se sont intéressés aux molécules utilisées pour traiter la dépression chronique et la maladie d'Alzheimer.

Ces molécules bloquent un récepteur protéique appelé récepteur NMDA, qui joue un rôle clé dans les changements à long terme de la connectivité cérébrale et a fait l'objet d'une attention scientifique dans les domaines de l'apprentissage et de la mémoire. Les médicaments qui ciblent ces récepteurs renforcent et/ou affaiblissent des connexions nerveuses spécifiques.

"Cette famille de molécules peut avoir des effets permanents sur le cerveau. Des études ont montré que même des traitements relativement peu fréquents peuvent entraîner des changements durables dans la pathologie cérébrale. Nous observons également des signatures moléculaires de neuroplasticité dans nos travaux, mais dans ce cas en le contexte d'une perte de poids", explique-t-il.

Le corps humain a évolué pour protéger un certain poids corporel et une certaine masse grasse. D’un point de vue évolutif, cela était probablement à notre avantage, car cela nous permettait de survivre à des périodes de pénurie alimentaire. Aujourd'hui, les pénuries alimentaires ne constituent plus un problème dans de grandes régions du monde, où un nombre croissant de personnes souffrent d'obésité.

"Aujourd'hui, plus d'un milliard de personnes dans le monde ont un indice de masse corporelle de 30 ou plus. Il est donc de plus en plus important de développer des médicaments qui aideront à gérer cette maladie et aideront le corps à maintenir un poids inférieur. Nous consacrons beaucoup d'efforts énergie à ce sujet dans nos recherches", déclare Clemmensen.

Le cheval de Troie délivre des modulateurs de la neuroplasticité aux neurones régulateurs de l'appétit. Nous savons que les médicaments basés sur l'hormone intestinale GLP-1 ciblent efficacement une partie du cerveau essentielle à la perte de poids, le centre de contrôle de l'appétit.

"Ce qui est passionnant - au niveau cellulaire - avec ce nouveau médicament, c'est qu'il combine le GLP-1 et des molécules qui bloquent le récepteur NMDA. Il utilise le GLP-1 comme cheval de Troie pour délivrer ces petites molécules exclusivement aux neurones, ce qui « Sans GLP-1, les molécules ciblant le récepteur NMDA affecteraient l'ensemble du cerveau et seraient donc non spécifiques », explique le postdoctorant Jonas Petersen du groupe de Clemmensen, premier auteur de l'étude et chimiste qui a synthétisé les molécules.

Les médicaments non spécifiques sont souvent associés à des effets secondaires graves, comme cela a déjà été observé avec les médicaments destinés au traitement de diverses affections neurobiologiques.

"De nombreux troubles cérébraux sont difficiles à traiter car les médicaments doivent traverser ce qu'on appelle la barrière hémato-encéphalique. Alors que les grosses molécules telles que les peptides et les protéines ont généralement du mal à accéder au cerveau, de nombreuses petites molécules ont un accès illimité à l'ensemble du cerveau. " Nous avons profité de l'accès spécifique du GLP-1 au centre de contrôle de l'appétit dans le cerveau pour délivrer l'une de ces substances qui autrement ne serait pas spécifique", explique Clemmensen et ajoute :

"Dans cette étude, nous nous sommes concentrés sur l'obésité et la perte de poids, mais il s'agit en fait d'une approche complètement nouvelle pour administrer des médicaments à des parties spécifiques du cerveau. J'espère donc que nos recherches pourront ouvrir la voie à une toute nouvelle classe de médicaments. Pour traiter ces conditions., comme les maladies neurodégénératives ou les troubles mentaux."