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Découverte d'une cible pour neutraliser les protéines toxiques dans la maladie de Parkinson
Dernière revue: 02.07.2025
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Des chercheurs de l'UAB (Université autonome de Barcelone) ont identifié un site dans les premiers agrégats de la protéine alpha-synucléine qui peut être ciblé pour l'empêcher de se transformer en fibrilles amyloïdes toxiques qui s'accumulent dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie de Parkinson.
La découverte a été récemment publiée dans le Journal of the American Chemical Society dans une étude qui approfondit la compréhension des propriétés structurelles de ces agrégats initiaux, ou oligomères, et ouvre la porte au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les inactiver.
L'étude a été menée par les scientifiques Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols et Irantzu Palhares de l'Institut de biotechnologie et de biomédecine (IBB) et du Département de biochimie et de biologie moléculaire.
L'agrégation de l'alpha-synucléine est une caractéristique de la maladie de Parkinson et d'autres synucléinopathies. Il s'agit d'un processus dynamique au cours duquel la protéine s'auto-assemble pour former des oligomères qui finissent par se transformer en fibrilles amyloïdes toxiques qui s'accumulent dans le cerveau du patient.
Les oligomères d'alpha-synucléine jouent un rôle clé dans le développement et la progression de la maladie et constituent donc des cibles thérapeutiques et diagnostiques prometteuses, notamment aux stades précoces de la maladie. Cependant, leur nature transitoire et hautement dynamique limite l'étude de leur structure et complique le développement de thérapies visant à les bloquer.
Dans une étude précédente, les chercheurs ont découvert qu'une petite molécule, le peptide bactérien PSMα3, inhibe l'agrégation de l'alpha-synucléine en se liant aux oligomères, bloquant ainsi la fibrilisation et supprimant la neurotoxicité. Dans cette étude, ils ont déterminé où, comment et quand cette liaison se produit dans les oligomères, identifiant ainsi une région clé pour le processus de conversion structurelle associé à la pathogenèse de la maladie de Parkinson.
« Nous avons identifié une séquence structurale nécessaire à la conversion des oligomères en fibrilles, ouvrant ainsi une nouvelle voie au développement de molécules ciblant les oligomères. Grâce à cette nouvelle voie, nous pouvons concevoir de nouvelles molécules imitant les propriétés du PSMα3 avec une affinité et une puissance bien supérieures », explique Ventura, directeur du groupe de recherche sur le repliement des protéines et les maladies conformationnelles à l'IBB et coordinateur de l'étude.
En combinant des analyses structurelles, biophysiques et biochimiques, les chercheurs ont découvert que le PSMα3 agit en se liant à l'extrémité N-terminale de l'alpha-synucléine, qui régule le processus de conversion des oligomères en fibrilles. Une fois lié, le peptide recouvre deux petites régions adjacentes de la protéine, P1 et P2, dont le rôle crucial dans cette transition pathologique a été démontré.
« Cette région est une cible thérapeutique idéale car elle n'est reconnue par les peptides que lorsqu'ils font partie d'oligomères, ce qui nous permet de cibler les agrégats sans affecter la forme monomère fonctionnelle de l'alpha-synucléine, essentielle au fonctionnement normal du cerveau », explique Ventura.
L'étude permettra également de mieux comprendre les mécanismes moléculaires de la forme héréditaire de la maladie de Parkinson. Cette forme, qui frappe généralement les personnes plus jeunes, est souvent associée à des mutations localisées dans la région P2 de l'alpha-synucléine, comme la mutation G51D, responsable de l'une des formes les plus agressives de la maladie.
Les chercheurs ont montré que la mutation G51D dans la région critique identifiée provoque des fluctuations conformationnelles qui ralentissent la conversion des oligomères en fibrilles. Ce ralentissement conduit à l'accumulation d'oligomères toxiques à longue durée de vie, inefficacement traités par les chaperons moléculaires qui tentent de les désagréger.
« Notre découverte pourrait conduire au développement de peptides spécifiques capables de cibler ces formes mutées de l'alpha-synucléine, et donc à une approche thérapeutique personnalisée pour les personnes atteintes de la forme héréditaire de la maladie de Parkinson. Nous travaillons déjà au développement de ces molécules », explique Ventura.