Une approche prometteuse pour développer des pilules contraceptives pour hommes

Au cours des 60 dernières années, la population mondiale a été multipliée par plus de 2,6. Cette croissance se poursuit, avec des projections montrant que la population atteindra 9 milliards d'ici 2037, contre 8 milliards en 2022. Ces chiffres mettent en évidence la nécessité de la planification familiale; cependant, peu de progrès ont été réalisés en matière de contraception au cours des dernières décennies. Cela est particulièrement vrai pour les hommes, pour lesquels les pilules contraceptives orales n'ont pas encore été développées.

Dans une étude publiée dans Science, des scientifiques du Baylor College of Medicine et leurs collègues ont démontré sur des modèles animaux qu'une nouvelle méthode non hormonale spécifique au sperme offre promettent une option de contraception masculine réversible.

"Malgré le fait que les chercheurs travaillent depuis longtemps sur le développement de contraceptifs masculins, nous n'avons toujours pas de pilule contraceptive pour les hommes", a déclaré l'auteur principal de l'étude, le Dr Martin Matsuk, directeur du Centre de recherche sur les médicaments et président du le Département de pathologie et d'immunologie de la Faculté de médecine. Collège Baylor.

"Dans cette étude, nous nous sommes concentrés sur une nouvelle approche : rechercher une petite molécule qui inhiberait la sérine/thréonine kinase 33 (STK33), une protéine essentielle à la fertilité chez l'homme et la souris."

Des études antérieures ont montré que STK33 joue un rôle clé dans la formation de spermatozoïdes fonctionnels. Les souris chez lesquelles le gène Stk33 a été éliminé ont souffert d'infertilité en raison de spermatozoïdes anormaux et d'une mauvaise motilité des spermatozoïdes. Chez l’homme, la mutation du gène STK33 conduit également à l’infertilité pour les mêmes raisons. Il est important de noter que ces souris et hommes ne présentent aucun autre défaut et que la taille des testicules reste normale.

"STK33 est considéré comme une cible prometteuse pour la contraception chez les hommes avec des problèmes de sécurité minimes", a déclaré Matsuk, qui travaille au Baylor College of Medicine depuis 30 ans et occupe plusieurs postes prestigieux.

Recherche d'un puissant inhibiteur de la STK33 : "Nous avons utilisé la technologie de chimie codée par l'ADN (DEC-Tec) pour examiner notre collection de plusieurs milliards de composés et découvrir de puissants inhibiteurs de la STK33", a déclaré la première auteure de l'étude, le Dr Angela Koo, postdoctorante. Camarade du laboratoire de Matsuka. "Nous et d'autres groupes avons déjà utilisé cette approche pour découvrir des inhibiteurs de kinases puissants et sélectifs."

Les chercheurs ont découvert de puissants inhibiteurs de STK33 et en ont créé des versions modifiées pour les rendre plus stables, plus puissants et plus sélectifs. "Parmi ces versions modifiées, le CDD-2807 était la plus efficace", a ajouté Ku.

« Nous avons ensuite testé l'efficacité du CDD-2807 dans notre modèle murin », a déclaré le co-auteur de l'étude, le Dr Courtney M. Sutton, chercheur postdoctoral au laboratoire de Matsuka. "Nous avons évalué plusieurs doses et programmes de traitement, puis déterminé la motilité et le nombre de spermatozoïdes chez la souris, ainsi que leur capacité à féconder les femelles."

Le CDD-2807 a traversé efficacement la barrière hémato-testiculaire et a réduit la motilité, le nombre de spermatozoïdes et la fertilité chez la souris à faibles doses. "Nous avons été ravis de constater que les souris ne présentaient aucun signe de toxicité suite au traitement par CDD-2807, que le médicament ne s'accumulait pas dans le cerveau et que le traitement ne modifiait pas la taille des testicules comme chez les souris knock-out Stk33 et les hommes porteurs de la mutation STK33", Sutton noté.

"Le point important était que l'effet contraceptif était réversible. Après l'arrêt du CDD-2807, la motilité et le nombre de spermatozoïdes chez les souris ont été restaurés et elles sont redevenues fertiles."

"Dans notre article, nous présentons également la première structure cristalline de STK33", a déclaré le co-auteur de l'étude, le Dr Choel Kim, professeur adjoint de biochimie et de pharmacologie moléculaire et membre du Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Research Center à Baylor. Faculté de médecine.

"Notre structure cristalline a montré comment l'un de nos puissants inhibiteurs interagit avec la kinase STK33 en trois dimensions. Cela nous a permis de modéliser et de développer notre médicament final, le CDD-2807, doté de meilleures propriétés médicamenteuses."

« Cette étude a constitué une avancée majeure pour notre équipe du Baylor Drug Discovery Center et nos collaborateurs », a déclaré le co-auteur de l'étude, le Dr Mingxing Teng, professeur adjoint de pathologie, d'immunologie, de biochimie et de pharmacologie moléculaire au Baylor College of Medicine. Teng est également scientifique au Texas Cancer Research Institute et membre du Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center à Baylor.

"En commençant par une cible contraceptive génétiquement validée, nous avons pu montrer que STK33 est également une cible contraceptive chimiquement validée."

« Dans les années à venir, notre objectif est d'évaluer davantage cet inhibiteur de STK33 et des composés comme le CDD-2807 chez les primates afin de déterminer leur efficacité en tant que contraceptifs masculins réversibles », a conclu Matsuk.