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Un inhibiteur semblable à un médicament s'avère prometteur dans la prévention de la grippe
Dernière revue: 02.07.2025
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Les médicaments antigrippaux actuellement disponibles ne ciblent le virus qu'une fois qu'il a établi une infection. Mais que se passerait-il si un médicament pouvait prévenir l'infection dès le départ? Des scientifiques du Scripps Institute et de l'Albert Einstein College of Medicine ont développé des molécules de type médicament capables de faire exactement cela, en interférant avec le premier stade de l' infection grippale.
Ces inhibiteurs empêchent le virus de pénétrer dans les cellules respiratoires de l'organisme en ciblant spécifiquement l'hémagglutinine, une protéine présente à la surface des virus de la grippe A. Les résultats, publiés dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences, représentent une étape importante dans le développement d'un médicament capable de prévenir l'infection grippale.
« Nous essayons de cibler le tout premier stade de l'infection grippale, car il serait préférable de prévenir l'infection en premier lieu, mais ces molécules pourraient également être utilisées pour inhiber la propagation du virus après l'infection », explique l'auteur principal de l'étude, Ian Wilson, DPhil, professeur de biologie structurale au Scripps Institute.
Les inhibiteurs doivent être optimisés et testés davantage avant de pouvoir être évalués comme agents antiviraux chez l'homme, mais les chercheurs affirment que ces molécules pourraient à terme contribuer à prévenir et à traiter les infections grippales saisonnières. Et contrairement aux vaccins, les inhibiteurs n'auront probablement pas besoin d'être mis à jour chaque année.
Les chercheurs ont précédemment identifié une petite molécule, F0045(S), avec une capacité limitée à se lier aux virus de la grippe H1N1 et à les inhiber.
« Nous avons commencé par développer un test de liaison à l'hémagglutinine à haut débit qui nous a permis de cribler rapidement de grandes bibliothèques de petites molécules et avons trouvé le composé principal F0045(S) par ce processus », a déclaré l'auteur principal de l'étude Dennis Wolan, PhD, scientifique principal senior chez Genentech et ancien professeur associé au Scripps Institute.
Dans cette étude, l'équipe a cherché à optimiser la structure chimique du F0045(S) afin de créer des molécules dotées de meilleures propriétés pharmacologiques et d'une capacité de liaison plus spécifique au virus. Pour commencer, le laboratoire Wolan a utilisé la « chimie clic SuFEx », mise au point par le double lauréat du prix Nobel et co-auteur K. Barry Sharpless, PhD, pour créer une vaste bibliothèque de candidats présentant différentes variantes de la structure originale du F0045(S). En analysant cette bibliothèque, les chercheurs ont identifié deux molécules – 4(R) et 6(R) – présentant une affinité de liaison supérieure à celle du F0045(S).
Le laboratoire de Wilson a ensuite créé des structures cristallines aux rayons X de 4(R) et 6(R) liées à la protéine hémagglutinine de la grippe pour identifier les sites de liaison des molécules, les mécanismes de leur capacité de liaison supérieure et les domaines à améliorer.
« Nous avons montré que ces inhibiteurs se lient beaucoup plus étroitement à l'antigène hémagglutinine viral que la molécule principale d'origine », explique Wilson. « Grâce à la chimie click, nous avons renforcé la capacité des composés à interagir avec la grippe en les obligeant à cibler des zones supplémentaires à la surface de l'antigène. »
Lorsque les chercheurs ont testé le 4(R) et le 6(R) en culture cellulaire pour confirmer leurs propriétés antivirales et leur sécurité, ils ont découvert que le 6(R) n'était pas toxique et avait une activité antivirale plus de 200 fois supérieure dans les cellules par rapport au F0045(S).
Enfin, les chercheurs ont utilisé une approche ciblée pour optimiser davantage le 6(R) et développer le composé 7, qui a montré une activité antivirale encore meilleure.
« Il s'agit de l'inhibiteur d'hémagglutinine à petite molécule le plus puissant développé à ce jour », a déclaré l'auteur principal de l'étude, Seiya Kitamura, qui a travaillé sur le projet en tant que postdoctorant au Scripps Institute et est maintenant professeur adjoint à l'Albert Einstein College of Medicine.
Dans des études futures, l’équipe prévoit d’optimiser davantage le composé 7 et de tester l’inhibiteur dans des modèles animaux de grippe.
« En termes de puissance, il sera difficile d’améliorer la molécule, mais il existe de nombreuses autres propriétés qui doivent être prises en compte et optimisées, telles que la pharmacocinétique, le métabolisme et la solubilité dans l’eau », explique Kitamura.
Étant donné que les inhibiteurs développés dans cette étude ciblent uniquement les souches de grippe H1N1, les chercheurs travaillent également à développer des inhibiteurs similaires pour d’autres souches de grippe, telles que H3N2 et H5N1.