Un inhibiteur de type médicamenteux semble prometteur dans la prévention de la grippe

Aujourd'hui, les médicaments contre la grippe disponibles ciblent le virus seulement une fois qu'il a déjà établi une infection, mais que se passerait-il si un médicament pouvait prévenir l'infection en premier lieu ? Aujourd'hui, des scientifiques du Scripps Institute et de l'Albert Einstein College of Medicine ont développé des molécules de type médicament qui peuvent faire exactement cela en interférant avec la première étape de l'infection grippale.. P>

Ces inhibiteurs empêchent le virus de pénétrer dans les cellules respiratoires de l'organisme en ciblant spécifiquement l'hémagglutinine, une protéine présente à la surface des virus grippaux A. Ces résultats, publiés dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences, représentent une étape importante dans le développement d'un médicament capable de prévenir l'infection grippale.

« Nous essayons de cibler le tout premier stade de l'infection grippale car il serait préférable de prévenir l'infection en premier lieu, mais ces molécules peuvent également être utilisé pour inhiber la propagation du virus après une infection », déclare l'auteur principal de l'étude, Ian Wilson, DPhil, professeur de biologie structurale au Scripps Institute.

Les inhibiteurs doivent être optimisés et testés davantage avant de pouvoir être évalués comme antiviraux chez l'homme, mais les chercheurs affirment que ces molécules pourraient à terme aider à prévenir et à traiter les infections grippales saisonnières. Et contrairement aux vaccins, les inhibiteurs n'auront probablement pas besoin d'être mis à jour chaque année.

Les chercheurs ont précédemment identifié une petite molécule, F0045(S), avec une capacité limitée à se lier aux virus de la grippe H1N1 et à les inhiber.

"Nous avons commencé par développer un test de liaison à l'hémagglutinine à haut débit qui nous a permis de cribler rapidement de grandes bibliothèques de petites molécules et de trouver le composé principal F0045(S) par ce processus", explique l'auteur principal de l'étude, Dennis Wolan, PhD, scientifique principal senior à l'entreprise. Genentech et ancien professeur adjoint au Scripps Institute.

Dans cette étude, l'équipe a cherché à optimiser la structure chimique du F0045(S) pour créer des molécules dotées de meilleures propriétés médicamenteuses et d'une capacité plus spécifique à se lier au virus. Pour commencer, le laboratoire de Volan a utilisé la « chimie du clic SuFEx », lancée par C. Barry Sharpless, PhD, double lauréat du prix Nobel et co-auteur, pour générer une vaste bibliothèque de candidats avec diverses modifications de la structure originale du F0045(S). En analysant cette bibliothèque, les chercheurs ont identifié deux molécules - 4(R) et 6(R) - avec une capacité de liaison supérieure à celle du F0045(S).

Le laboratoire de Wilson a ensuite généré des structures cristallines aux rayons X de 4(R) et 6(R) liées à la protéine hémagglutinine de la grippe pour identifier les sites de liaison des molécules, les mécanismes de leur capacité de liaison supérieure et les domaines à améliorer.

« Nous avons montré que ces inhibiteurs se lient beaucoup plus étroitement à l'antigène viral de l'hémagglutinine qu'à la molécule principale d'origine », explique Wilson. "Grâce à la chimie du clic, nous avons en fait élargi la capacité des composés à interagir avec la grippe en leur faisant cibler des poches supplémentaires à la surface de l'antigène."

Lorsque les chercheurs ont testé les 4(R) et 6(R) en culture cellulaire pour confirmer leurs propriétés antivirales et leur innocuité, ils ont découvert que le 6(R) n'était pas toxique et avait une activité antivirale 200 fois supérieure dans les cellules. Par rapport au F0045(S).

Enfin, les chercheurs ont utilisé une approche ciblée pour optimiser davantage le 6(R) et développer le composé 7, qui a montré une capacité antivirale encore meilleure.

« Il s'agit de l'inhibiteur d'hémagglutinine à petites molécules le plus puissant développé à ce jour », déclare l'auteur principal de l'étude, Seiya Kitamura, qui a travaillé sur le projet en tant que chercheur postdoctoral à l'Institut Scripps et est maintenant professeur adjoint à l'Albert Einstein College of Medicine..

Dans les études futures, l'équipe prévoit d'optimiser davantage le composé 7 et de tester l'inhibiteur sur des modèles animaux de grippe.

"En termes de puissance, il sera difficile d'améliorer la molécule, mais de nombreuses autres propriétés doivent être prises en compte et optimisées, telles que la pharmacocinétique, le métabolisme et la solubilité dans l'eau", explique Kitamura.

Étant donné que les inhibiteurs développés dans cette étude ciblent uniquement les souches de grippe H1N1, les chercheurs travaillent également au développement d'inhibiteurs similaires pour d'autres souches de grippe, telles que H3N2 et H5N1.