Les infections respiratoires activent les cellules cancéreuses du sein dormantes dans les poumons

Des chercheurs du campus médical Anschutz de l'Université du Colorado, du Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center (MECCC) et de l'Université d'Utrecht ont trouvé la première preuve directe que les infections respiratoires courantes, y compris la COVID-19 et la grippe, peuvent « réveiller » les cellules cancéreuses du sein dormantes qui se sont propagées aux poumons, ouvrant la voie à l'émergence de nouvelles tumeurs métastatiques.

Les résultats, publiés dans la revue Nature, ont été obtenus chez la souris et sont étayés par des études montrant une mortalité accrue et des métastases pulmonaires chez les survivants du cancer infectés par le SRAS-CoV-2, le virus qui cause la COVID-19.

« Nos résultats suggèrent que les personnes ayant des antécédents de cancer pourraient bénéficier de précautions contre les virus respiratoires, comme la vaccination (si disponible), et de discussions sur les risques potentiels avec leurs prestataires de soins de santé », a déclaré Julio Aguirre-Guiso, Ph.D., co-auteur principal de l'étude, directeur du Cancer Sleep Institute au MECCC, professeur de biologie cellulaire, d'oncologie et de médecine, et titulaire de la chaire Rose Falkenstein en recherche sur le cancer à l'Albert Einstein College of Medicine.

L'étude a été dirigée par James DeGregory, Ph.D., directeur associé du Centre de cancérologie de l'Université du Colorado. Les co-directeurs sont Mercedes Rincon, Ph.D. (CU Anschutz) et Roel Verheulen, Ph.D. (Université d'Utrecht, Pays-Bas, et Imperial College London).

« Il s’agit d’une étude complexe et multidisciplinaire qui a vraiment nécessité un effort d’équipe », a déclaré le Dr DeGregori.

Réveiller les « cellules endormies » chez la souris

Avant cette étude, il existait des preuves que les processus inflammatoires pouvaient « réveiller » les cellules cancéreuses disséminées (CCD). Il s'agit de cellules qui se sont détachées de la tumeur primaire et se sont propagées à des organes distants, restant souvent dormantes pendant de longues périodes.

« Pendant la pandémie de COVID-19, des rapports isolés ont suggéré une possible augmentation de la mortalité par cancer, renforçant l'hypothèse selon laquelle une inflammation sévère pourrait favoriser l'activation des DCC dormants », a déclaré le Dr Aguirre-Guiso, qui dirige également le programme de recherche sur le microenvironnement tumoral et les métastases au MECCC.

Les scientifiques ont testé cette hypothèse à l'aide de modèles murins uniques de cancer du sein métastatique, développés dans le laboratoire du Dr Aguirre-Guiso. Ces modèles incluent des cellules DCC dormantes dans les poumons et reproduisent donc fidèlement un aspect important de la maladie chez l'humain.

Des souris ont été exposées au SARS-CoV-2 ou au virus de la grippe. Dans les deux cas, les infections respiratoires ont provoqué le réveil de cellules DCC dormantes dans les poumons, ce qui a entraîné une croissance massive de cellules métastatiques dans les jours suivant l'infection et l'apparition de foyers métastatiques dans les deux semaines.

« Les cellules cancéreuses dormantes sont comme les braises laissées par un feu abandonné, et les virus respiratoires sont comme un vent fort qui attise les flammes », a déclaré le Dr DeGregori.

L’analyse moléculaire a montré que l’activation des DCC dormants est déclenchée par l’interleukine-6 (IL-6), une protéine libérée par les cellules immunitaires en réponse à une infection ou à une blessure.

« La découverte de l'IL-6 comme médiateur clé du réveil des DCC de la dormance suggère que l'utilisation d'inhibiteurs de l'IL-6 ou d'autres immunothérapies ciblées peut prévenir ou atténuer la récidive métastatique après une infection virale », a déclaré le Dr Aguirre-Guiso.

Deux études de population confirment également le risque pour l’homme

La pandémie de COVID-19 a offert une occasion unique d'étudier l'impact des virus respiratoires (en l'occurrence, le SRAS-CoV-2) sur la progression du cancer. L'équipe a analysé deux vastes ensembles de données et a trouvé des éléments corroborant son hypothèse: les infections respiratoires chez les patients en rémission sont associées à une progression métastatique.

La première étude a utilisé la UK Biobank, une cohorte populationnelle de plus de 500 000 participants, dont certains avaient déjà reçu un diagnostic de cancer avant la pandémie. Des chercheurs de l'Université d'Utrecht et de l'Imperial College de Londres ont cherché à savoir si l'infection à la COVID-19 augmentait le risque de décès par cancer chez ces personnes. Ils se sont concentrés sur les survivants du cancer diagnostiqués au moins cinq ans avant la pandémie, ce qui signifie qu'ils étaient probablement en rémission. Parmi eux, 487 personnes ont été testées positives à la COVID-19 et ont été appariées à 4 350 témoins dont le test était négatif.

Après avoir exclu les patients décédés de la COVID-19, les chercheurs ont constaté que les patients atteints de cancer et atteints de la COVID-19 étaient près de deux fois plus susceptibles de mourir d’un cancer que ceux qui n’avaient pas la COVID-19.

« Cet effet était particulièrement prononcé au cours de la première année suivant l'infection », a déclaré le Dr Verheulen. La progression tumorale rapide chez les personnes atteintes correspondait à la croissance spectaculaire des cellules cancéreuses dormantes observée dans les modèles animaux.

Dans une deuxième étude populationnelle utilisant la base de données Flatiron Health (États-Unis), les chercheurs Junxiao Hu et Dexiang Gao ont analysé les données de patientes atteintes d'un cancer du sein vues dans 280 cliniques d'oncologie. Ils ont comparé l'incidence des métastases pulmonaires chez les patientes non atteintes de la COVID-19 (36 216) et celles atteintes de la COVID-19 (532). Sur 52 mois de suivi, les patientes atteintes de la COVID-19 présentaient un risque presque 50 % plus élevé de développer des métastases pulmonaires que les patientes ayant reçu le même diagnostic sans la COVID-19.

« Nos résultats suggèrent que les survivants du cancer pourraient présenter un risque accru de rechute avec métastases après une infection virale respiratoire courante », a déclaré le Dr Verheulen. « Il est important de noter que notre étude a été menée avant la disponibilité des vaccins contre la COVID-19. »

« En comprenant les mécanismes sous-jacents, nous viserons à développer des interventions permettant de limiter le risque de progression métastatique chez les survivants du cancer ayant souffert d'infections virales respiratoires », a déclaré le Dr DeGregori. « Nous prévoyons également d'étendre nos études – à la fois sur des modèles animaux et par l'analyse de données cliniques – à d'autres types de cancer et à d'autres organes touchés par des métastases. Les infections virales respiratoires sont là pour rester, il est donc essentiel de comprendre leurs conséquences à long terme. »