Des dérivés de la thalidomide entraînent la mort de cellules cancéreuses résistantes

Une étude menée par l'Université Goethe de Francfort suggère que les dérivés de la thalidomide pourraient être utilisés pour traiter le cancer. La thalidomide était vendue comme somnifère dans les années 1950. Elle est ensuite devenue célèbre pour ses graves malformations congénitales en début de grossesse.

Cette molécule est également connue pour marquer les protéines cellulaires en vue de leur destruction. Dans le cadre de l'étude actuelle, les scientifiques ont créé des dérivés de la thalidomide. Ils ont pu démontrer que ces substances affectent la destruction des protéines responsables de la survie des cellules cancéreuses.

Aucune autre molécule n'a peut-être connu un passé aussi mouvementé que la thalidomide. Elle était l'ingrédient principal d'un médicament approuvé dans de nombreux pays dans les années 1950 comme sédatif et somnifère. Mais il est vite apparu que les femmes enceintes sous thalidomide donnaient souvent naissance à des bébés présentant de graves malformations.

Cependant, ces dernières décennies, la médecine a de nouveau placé de grands espoirs dans ce médicament. Des études ont montré, entre autres, qu'il inhibe la croissance des vaisseaux sanguins et qu'il est donc potentiellement adapté pour séparer les tumeurs de leur milieu nutritif. Il s'est également révélé très efficace dans le traitement du myélome multiple, une tumeur maligne de la moelle osseuse.

« Nous savons maintenant que la thalidomide peut être qualifiée de “colle moléculaire” », explique le Dr Xinglai Cheng de l'Institut de chimie pharmaceutique de l'Université Goethe de Francfort. « Cela signifie qu'elle est capable de s'accrocher à deux protéines et de les lier ensemble. »

C'est particulièrement intéressant car l'une de ces protéines est une sorte de « machine à étiqueter »: elle attache une étiquette « GARBAGE » sans ambiguïté à une autre protéine.

Les dérivés C5, C6 et C7 de la thalidomide modifient le CRBN, la « machine de marquage », afin qu'il puisse se lier à BCL-2. La molécule BCL-2 est ainsi marquée pour la dégradation – une nouvelle stratégie potentielle de lutte contre le cancer. Auteur: Dr Xinglai Cheng.

Le système d'élimination des déchets cellulaires reconnaît ce marqueur: il capture la molécule protéique marquée et la déchiquette. « Ce mécanisme explique les différents effets de la thalidomide », explique Cheng. « Selon la protéine marquée, elle peut provoquer des malformations pendant le développement embryonnaire ou détruire des cellules malignes. »

Ce mécanisme ouvre de grandes perspectives en médecine, car les cellules cancéreuses dépendent de certaines protéines pour survivre. Si elles pouvaient être systématiquement ciblées et détruites, la maladie pourrait peut-être être guérie. Le problème est que la colle moléculaire est assez particulière.

L'un de ses partenaires de liaison est toujours la machine à marquer la cellule, ou, en termes scientifiques, une ligase E3 appelée CRBN. Seules quelques-unes des milliers de protéines présentes dans l'organisme peuvent être le second partenaire; celles-ci dépendent de la colle.

« Nous avons donc créé une série de dérivés de la thalidomide », explique Cheng. « Nous avons ensuite testé leurs propriétés adhésives et, le cas échéant, les protéines contre lesquelles ils étaient efficaces. » Pour ce faire, les chercheurs ont ajouté leurs dérivés à toutes les protéines de la lignée cellulaire en culture. Ils ont ensuite observé lesquelles de ces protéines étaient dégradées en présence de CRBN.

« Ce faisant, nous avons identifié trois dérivés capables de marquer une protéine cellulaire essentielle à la dégradation, BCL-2 », explique Cheng. « BCL-2 empêche les cellules d'activer leur programme d'autodestruction; si elle est absente, les cellules meurent. »

C'est pourquoi le BCL-2 est depuis longtemps au cœur de la recherche contre le cancer. Il existe même un médicament contre la leucémie, le vénétoclax, qui réduit l'efficacité du BCL-2 et provoque ainsi l'autodestruction des cellules mutées.

« Cependant, dans de nombreuses cellules cancéreuses, BCL-2 est muté. Par conséquent, le vénétoclax n'inhibe plus la protéine », explique Cheng. « Nous avons pu montrer que nos dérivés signalent également la dégradation de cette forme mutée. De plus, nos partenaires de l'Institut Max Planck de biophysique ont simulé l'interaction de dérivés de la thalidomide avec BCL-2 sur ordinateur. Cela a montré que ces dérivés se lient à des sites complètement différents de ceux du vénétoclax – un résultat que nous avons ensuite pu confirmer expérimentalement. »

Les chercheurs ont également testé leurs composés sur des drosophiles présentant des cellules cancéreuses. Le taux de survie des drosophiles ainsi traitées était significativement plus élevé. Cependant, Cheng met en garde contre tout espoir excessif, car ces résultats relèvent encore de la recherche fondamentale. « Bien qu'ils démontrent le fort potentiel thérapeutique des molécules de thalidomide modifiées, nous ne pouvons pas encore dire si elles feront leurs preuves en pratique. »

Les résultats de l’étude ont été publiés dans la revue Cell Reports Physical Science.