Le mécanisme de conversion des "bonnes" lipoprotéines en "mauvaises" lipoprotéines a été élucidé.

Des scientifiques américains du Laboratoire national Lawrence-Berkeley ont enfin découvert comment la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP) assure le transfert du cholestérol des « bonnes » lipoprotéines de haute densité (HDL ) vers les « mauvaises » lipoprotéines de basse densité (LDL). Cela ouvre de nouvelles perspectives pour la conception d'inhibiteurs de la CETP de nouvelle génération, plus sûrs et plus efficaces, susceptibles de prévenir le développement de maladies cardiovasculaires.

(1) La CETP pénètre dans les HDL. (2) Formation de pores aux deux extrémités de la CETP. (3) Les pores s'insèrent dans une cavité de la CETP, formant un canal pour le transfert du cholestérol, (4) entraînant une diminution de la taille des HDL. (Illustration de Gang Ren/Berkeley Lab.)

L'équipe qui a enregistré pour la première fois une représentation structurale des interactions de la CETP avec les HDL et les LDL est dirigée par Gan Ren, spécialiste en microscopie électronique et physicienne des matériaux au Laboratoire national Lawrence-Berkeley. Ses cartographies et analyses structurales étayent l'hypothèse selon laquelle le cholestérol est transféré des HDL aux LDL via un tunnel traversant le centre de la molécule de CETP.

Selon les chercheurs, la CETP est une petite molécule asymétrique (53 kDa) ressemblant à une banane, dotée d'un domaine N-terminal cunéiforme et d'un domaine C-terminal sphérique. Les scientifiques ont découvert que le domaine N-terminal pénètre dans les HDL, tandis que le domaine C-terminal interagit avec les LDL. L'analyse structurale leur a permis d'émettre l'hypothèse que cette triple interaction est capable de générer une force qui tord les terminaisons, formant des pores aux deux extrémités de la CETP. Ces pores, à leur tour, s'accouplent à une cavité centrale de la molécule de CETP, formant un tunnel servant d'aqueduc au transfert du cholestérol des HDL.

Les résultats des travaux ont été publiés dans la revue Nature Chemical Biology.

Les maladies cardiovasculaires (principalement l'athérosclérose) demeurent la principale cause de décès prématuré aux États-Unis et dans le monde. Un taux élevé de cholestérol LDL et/ou une diminution du cholestérol HDL dans le plasma sanguin constituent, quant à eux, les principaux facteurs de risque de développement de l'insuffisance cardiaque. C'est pourquoi le développement d'inhibiteurs efficaces de la CETP est devenu une approche pharmacologique très populaire pour le traitement des maladies cardiovasculaires. Cependant, malgré le vif intérêt clinique pour la CETP, le mécanisme de transfert du cholestérol entre les lipoprotéines était jusqu'à présent mal connu. Même la manière exacte dont la CETP se lie à ces lipoprotéines restait obscure.

M. Ren explique qu'il est très difficile d'étudier les mécanismes de la CETP à l'aide des méthodes d'imagerie structurale standard, car les interactions avec la CETP modifient la taille, la forme et même la composition des lipoprotéines, en particulier des HDL. Son groupe a pu y parvenir grâce à une méthode appelée microscopie électronique à contraste négatif, un protocole optimisé que lui et ses collègues ont développé pour visualiser l'interaction de la CETP avec les particules sphériques de HDL et de LDL. Une technique spéciale de traitement des images obtenues a permis de créer une reconstruction tridimensionnelle de la molécule de CETP et de l'adduit CETP-HDL. La modélisation de la dynamique du système a permis de calculer la mobilité moléculaire de la CETP et de prédire les changements associés au transfert du cholestérol.

Selon Gan Ren, le modèle créé décrit le mécanisme de transfert du cholestérol. Il s'agit d'une étape importante vers la conception rationnelle d'inhibiteurs de la CETP de nouvelle génération pour le traitement des maladies cardiovasculaires.