La mutation du gène ARID1A rend les tumeurs sensibles à l'immunothérapie

L'immunothérapie a révolutionné le traitement du cancer ces dernières années. Au lieu de cibler directement les tumeurs, l’immunothérapie amène le système immunitaire des patients à attaquer les tumeurs plus efficacement. Ceci est particulièrement efficace pour certains cancers difficiles à traiter. Cependant, moins de la moitié de tous les patients atteints de cancer répondent aux immunothérapies actuelles, ce qui crée un besoin urgent d'identifier des biomarqueurs capables de prédire quels patients sont les plus susceptibles de bénéficier du traitement.

Récemment, des scientifiques ont remarqué que les patients dont les tumeurs présentent une mutation du gène ARID1A sont plus susceptibles de répondre positivement au blocage des points de contrôle immunitaire, un type d'immunothérapie qui fonctionne. Maintenir les cellules immunitaires anti-cancer activées.

Étant donné que la mutation du gène ARID1A est présente dans de nombreux cancers, notamment les cancers de l'endomètre, de l'ovaire, colorectal, gastrique, hépatique et pancréatique, les chercheurs de l'Institut Salk se sont demandés comment elle pourrait contribuer à la sensibilité du traitement et comment les cliniciens pourraient utiliser ces informations pour personnaliser le cancer. Traitement pour chaque patient.

Leur nouvelle étude, publiée dans la journal Cell montre que la mutation ARID1A rend les tumeurs sensibles à l'immunothérapie en recrutant des cellules immunitaires anticancéreuses dans la tumeur via une réponse immunitaire.. Semblable à un antiviral.

Les chercheurs suggèrent que cette mutation et cette réponse immunitaire antivirale pourraient être utilisées comme biomarqueur pour mieux sélectionner les patients pour des immunothérapies spécifiques, telles que le blocage des points de contrôle immunitaires. Ces résultats encouragent également le développement de médicaments ciblant ARID1A et ses protéines associées pour rendre d'autres tumeurs plus sensibles à l'immunothérapie.

« Cela pourrait réellement changer les résultats du traitement du cancer pour les patients », déclare le professeur agrégé Diana Hargreaves, auteur principal de l'étude. "Les patients porteurs de la mutation ARID1A ont déjà une réponse immunitaire, il nous suffit donc de renforcer cette réponse en bloquant les points de contrôle immunitaires pour les aider à détruire leurs tumeurs de l'intérieur."

Bien que l'on sache que les personnes porteuses de mutations ARID1A réagissent bien au blocage des points de contrôle immunitaire, la relation exacte entre les deux reste floue. Pour clarifier le mécanisme de ce processus, des scientifiques de l'Institut Salk ont utilisé des modèles murins de mélanome et de cancer colorectal avec une mutation ARID1A et ARID1A fonctionnel.

Source : Cell (2024). DOI : 10.1016/j.cell.2024.04.025

L'équipe a observé une réponse immunitaire puissante dans tous les modèles présentant la mutation ARID1A, mais pas dans ceux où ARID1A était fonctionnel, confortant l'idée selon laquelle la mutation ARID1A est effectivement à l'origine de cette réponse. Mais comment cela fonctionne-t-il au niveau moléculaire ?

« Nous avons découvert qu'ARID1A joue un rôle important dans le noyau en maintenant l'organisation correcte de l'ADN », explique Matthew Maxwell, premier auteur de l'étude et étudiant diplômé du laboratoire de Hargreaves. "Sans ARID1A fonctionnel, l'ADN libre peut être excisé et libéré dans le cytosol, ce qui active la réponse immunitaire antivirale souhaitée, qui peut être renforcée par le blocage des points de contrôle immunitaires."

Le gène ARID1A code pour une protéine qui aide à réguler la forme de notre ADN et à maintenir la stabilité du génome. Lorsque ARID1A mute, une chaîne d'événements similaire à une machine de Rube Goldberg est déclenchée dans les cellules cancéreuses.

Initialement, l'absence d'ARID1A fonctionnel entraîne la libération d'ADN dans le cytosol. L'ADN cytosolique active alors un système d'alarme antiviral, la voie cGAS-STING, car nos cellules sont adaptées pour marquer tout ADN présent dans le cytosol comme étranger afin de se protéger contre les infections virales. En fin de compte, la voie cGAS-STING recrute le système immunitaire pour recruter des cellules T dans la tumeur et les active en cellules T spécialisées tueuses de cancer.

À chaque étape, en fonction de la précédente, cette chaîne d'événements (mutation ARID1A, fuite d'ADN, alerte cGAS-STING, recrutement de lymphocytes T) entraîne une augmentation du nombre de lymphocytes T anticancéreux dans la tumeur. Le blocage des points de contrôle immunitaire peut ensuite être utilisé pour garantir que ces cellules T restent activées, améliorant ainsi leur capacité à vaincre le cancer.

"Nos découvertes fournissent un nouveau mécanisme moléculaire par lequel la mutation ARID1A pourrait contribuer à la réponse immunitaire antitumorale", explique Hargreaves. "La chose la plus intéressante à propos de ces résultats est leur potentiel translationnel. Nous pouvons utiliser les mutations d'ARID1A pour sélectionner des patients soumis à un blocage des points de contrôle immunitaire, et nous voyons maintenant un mécanisme par lequel des médicaments qui inhibent ARID1A ou son complexe protéique pourraient être utilisés pour améliorer davantage l'immunothérapie. Chez d'autres patients."

En décrivant le mécanisme par lequel le blocage des points de contrôle immunitaire est plus efficace pour les cancers présentant une mutation ARID1A, les chercheurs fournissent aux cliniciens une justification pour donner la priorité à cette immunothérapie chez les patients présentant une mutation ARID1A. Ces résultats représentent une étape importante dans la personnalisation du traitement du cancer et inspirent le développement de nouvelles thérapies visant à inhiber ARID1A et son complexe protéique.

À l'avenir, l'équipe du Salk Institute espère que leurs résultats amélioreront les résultats pour les patients atteints de divers types de cancer associés aux mutations ARID1A, et a l'intention d'explorer cette application clinique en collaboration avec l'Université de Californie à San Diego. p>