Gène APOE4 lié à l'apparition précoce de la maladie d'Alzheimer

Dans une étude récente publiée dans Nature Medicine, des chercheurs ont examiné l'impact de l'homozygotie APOE4 (abréviation de apolipoprotéine E4) sur la maladie d'Alzheimer (MA) à l'aide d'analyses pathologiques, cliniques, et analyse de biomarqueurs. Ils ont découvert que les homozygotes APOE4 présentent une pathologie de la MA et des niveaux élevés de biomarqueurs de la MA à partir de 55 ans, ce qui représente une variante distincte de la MA et une nouvelle cible thérapeutique.

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La maladie d'Alzheimer (MA) est associée à des variantes génétiques rares et courantes qui contribuent à sa pathogenèse. Les mutations de gènes tels que APP, PSEN1 et PSEN2 provoquent une MA autosomique dominante (ADAD) à apparition précoce, tandis que plusieurs autres gènes augmentent le risque de MA sporadique. L'APOE est un facteur de risque génétique important, les homozygotes APOE4 présentant un risque à vie significativement plus élevé de démence MA par rapport aux hétérozygotes ou aux non-porteurs. Cependant, la prévisibilité de l’apparition des symptômes chez les homozygotes APOE4 n’a pas été étudiée de manière approfondie. La séquence prévisible des changements pathologiques, biomarqueurs et cliniques dans l'asthme d'origine génétique fournit des informations sur la physiopathologie de l'asthme. Bien que des études antérieures aient évalué l'influence de l'APOE sur les modifications des biomarqueurs, peu d'entre elles ont analysé l'effet du dosage des gènes sur les catégories de biomarqueurs de l'asthme chez les homozygotes APOE4. Comprendre ces influences génétiques peut aider au développement de stratégies de prévention individualisées et d'approches thérapeutiques pour l'asthme.

Le but de cette étude était donc d'évaluer les changements pathologiques, cliniques et de biomarqueurs chez les individus présentant une homozygotie APOE4 afin de déterminer s'ils peuvent être classés comme un type distinct de démence génétiquement déterminée, représentant potentiellement l'une des maladies monogéniques les plus courantes.

Deux sources distinctes de données humaines ont été utilisées dans cette étude :

1. étude neuropathologique utilisant les données de donneurs de cerveaux du Centre national de coordination de la maladie d'Alzheimer (NACC) (n = 3 297), et
2. Analyse in vivo de cinq cohortes cliniques avec différents biomarqueurs (n = 10 039).

L'étude a inclus des individus du NACC avec une évaluation neuropathologique, des données sur l'haplotype APOE, une évaluation clinique et des informations sur l'âge d'apparition. En outre, les cinq cohortes cliniques comprenaient des données de l'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, de l'étude A4, de l'étude ALFA, du Wisconsin Alzheimer's Disease Prevention Registry et du projet OASIS3. Ces cohortes couvraient une variété de biomarqueurs, en se concentrant sur la MA préclinique. Toutes les données disponibles sur le diagnostic clinique et l'haplotype APOE ont été utilisées pour les participants.

Dans le cadre de l'analyse biochimique, des mesures de biofluides ont été effectuées auprès de 1 665 participants répartis sur trois sites. La technologie Elecsys a été utilisée pour analyser le liquide céphalo-rachidien (LCR) Aβ1-42, pTau181 et SIMOA (abréviation de Single Molecule Array) pour détecter le pTau et le NfL plasmatiques. Les mesures Aβ1–40 n'étaient pas disponibles sur trois sites, et le rapport Aβ1–42 ou Aβ1–40 n'était pas inclus.

En imagerie cérébrale, le volume de l'hippocampe a été évalué à l'aide d'une IRM (imagerie par résonance magnétique) pondérée en T1 chez 5 108 participants. De plus, une imagerie TEP amyloïde (tomographie par émission de positons) a été réalisée à l'aide de divers traceurs chez 7 490 participants, et 1 267 participants ont subi une imagerie TEP tau avec du flortaucipir.

En outre, l'étude a utilisé diverses méthodes statistiques, notamment des tests du chi carré, des tests de Kruskal-Wallis, des comparaisons par paires, l'analyse de survie de Kaplan-Meier, le modèle de régression de Cox et le test t de Welch.

Dans les données post-mortem, les homozygotes APOE4 présentaient systématiquement des scores élevés ou modérés pour les modifications de la neuropathologie de la MA dans tous les groupes d'âge. L'analyse des biomarqueurs in vivo a montré que les homozygotes APOE4 présentent des niveaux de biomarqueurs anormaux significativement plus élevés que les homozygotes APOE3, à partir de 55 ans, avec une résolution presque complète des niveaux de biomarqueurs anormaux à 65 ans.

Les homozygotes APOE4 présentent une apparition plus précoce des symptômes de la maladie d'Alzheimer (MA), de légers troubles cognitifs, de démence et de décès par rapport aux homozygotes APOE3. La prévisibilité du délai d'apparition des symptômes chez les homozygotes pour APOE4 est comparable à celle chez les individus présentant des mutations du gène PSEN1 et du syndrome de Down.

Les biomarqueurs de la MA chez les homozygotes APOE4 ont montré des anomalies précoces, avec des changements dans les niveaux de protéines Aβ1–42 du liquide céphalorachidien (LCR) et les scores Centiloid jusqu'à 50 ans. Des augmentations des niveaux de tau phosphorylé (pTau) dans le LCR et le plasma ont été observées au début de la cinquantaine, environ 10 à 15 ans avant l'apparition des symptômes. Les niveaux de protéines de la chaîne légère des neurofilaments ont augmenté de façon spectaculaire, indiquant une neurodégénérescence, tandis que l'atrophie hippocampique a commencé plus tôt, suggérant une trajectoire distincte pour les biomarqueurs liés à APOE4. La modélisation intégrée a mis en évidence des similitudes dans les changements de biomarqueurs entre les homozygotes pour APOE4, ADAD et le syndrome de Down, avec des différences notables dans l'atrophie hippocampique. Les changements dans les biomarqueurs au stade de la démence de la MA n'ont pas montré de différences significatives entre les haplotypes APOE, indiquant une cohérence de la pathologie indépendamment du génotype et de l'âge. De plus, des effets clairs du dosage génétique ont été observés chez les hétérozygotes APOE3 et APOE4 sur la neuropathologie, les changements cognitifs, l'âge au décès et les profils de biomarqueurs.

Malgré une analyse approfondie des homozygotes APOE4, l'étude est limitée par le biais introduit par la sélection d'échantillons de commodité, ainsi que par la variabilité entre les ensembles de données, le manque de données sur les niveaux d'Aβ1–40, la conception transversale et la démographie majoritairement blanche des participants. À l'avenir, il sera prioritaire d'inclure diverses populations dans les études pour comprendre pleinement l'impact d'APOE4 sur le risque de MA.

En conclusion, l'étude fournit des preuves convaincantes que les homozygotes APOE4 représentent une manifestation génétique distincte de la maladie d'Alzheimer. Cette découverte a des implications importantes pour la santé publique, la pratique du conseil génétique pour les porteurs et l'orientation des futures initiatives de recherche.