Le gène APOE4 lié à l'apparition précoce de la maladie d'Alzheimer

Dans une étude récente publiée dans Nature Medicine, des chercheurs ont examiné l'impact de l'homozygotie de l'APOE4 (abréviation d'apolipoprotéine E4) sur la maladie d'Alzheimer (MA) à l'aide d'analyses pathologiques, cliniques et de biomarqueurs. Ils ont constaté que les homozygotes de l'APOE4 présentent une pathologie de la MA et des taux élevés de biomarqueurs de la MA dès 55 ans, ce qui représente une variante distincte de la MA et une nouvelle cible thérapeutique.

La maladie d'Alzheimer (MA) est associée à des variants génétiques rares et fréquents qui contribuent à sa pathogenèse. Des mutations de gènes tels que APP, PSEN1 et PSEN2 sont à l'origine d'une MA autosomique dominante (MAD) à début précoce, tandis que de nombreux autres gènes augmentent le risque de MA sporadique. L'APOE est un facteur de risque génétique important: les homozygotes APOE4 présentent un risque à vie significativement plus élevé de démence liée à la MA que les hétérozygotes ou les non-porteurs. Cependant, la prévisibilité de l'apparition des symptômes chez les homozygotes APOE4 n'a pas été étudiée en profondeur. La séquence prévisible des modifications pathologiques, des biomarqueurs et cliniques dans la MA d'origine génétique renseigne sur sa physiopathologie. Bien que des études antérieures aient évalué l'effet de l'APOE sur les modifications des biomarqueurs, peu d'études ont analysé l'effet du dosage génétique sur les catégories de biomarqueurs de la MA chez les homozygotes APOE4. La compréhension de ces influences génétiques pourrait contribuer à l'élaboration de stratégies de prévention et d'approches thérapeutiques individualisées pour l'asthme.

Par conséquent, l’objectif de cette étude était d’évaluer les changements pathologiques, cliniques et biomarqueurs chez les individus présentant une homozygotie APOE4 afin de déterminer s’ils pouvaient être classés comme un type distinct de démence génétiquement déterminée, représentant potentiellement l’une des maladies monogéniques les plus courantes.

Cette étude a utilisé deux sources distinctes de données humaines:

1. une étude neuropathologique qui a utilisé des données provenant de donneurs de cerveau du Centre national de coordination de la maladie d'Alzheimer (NACC) (n = 3 297), et
2. analyse in vivo de cinq cohortes cliniques avec différents biomarqueurs (n = 10 039).

L'étude a inclus des individus du NACC, avec une évaluation neuropathologique, des données sur l'haplotype APOE, une évaluation clinique et des informations sur l'âge d'apparition de la maladie. De plus, cinq cohortes cliniques comprenaient des données provenant de l'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, de l'étude A4, de l'étude ALFA, du Wisconsin Alzheimer's Disease Prevention Registry et du projet OASIS3. Ces cohortes couvraient divers biomarqueurs, en particulier la MA préclinique. Toutes les données disponibles sur le diagnostic clinique et l'haplotype APOE ont été utilisées chez les participants.

Pour l'analyse biochimique, des mesures de biofluides ont été recueillies chez 1 665 participants répartis sur trois sites. La technologie Elecsys a été utilisée pour analyser les concentrations plasmatiques de pTau et de NfL dans le liquide céphalorachidien (LCR) et de Aβ1–42 et pTau181, ainsi que la technologie SIMOA (abréviation de single-molecule array). Les mesures de Aβ1–40 n'étaient pas disponibles sur trois sites, et les ratios Aβ1–42 ou Aβ1–40 n'ont pas été inclus.

Pour l'imagerie cérébrale, le volume hippocampique a été évalué par IRM pondérée en T1 (imagerie par résonance magnétique) chez 5 108 participants. De plus, une imagerie TEP (tomographie par émission de positons) amyloïde a été réalisée à l'aide de divers traceurs chez 7 490 participants, et 1 267 participants ont bénéficié d'une imagerie TEP tau au flortaucipir.

En outre, l’étude a utilisé diverses méthodes statistiques, notamment des tests du chi carré, des tests de Kruskal-Wallis, des comparaisons par paires, une analyse de survie de Kaplan-Meier, un modèle de régression de Cox et un test t de Welch.

Dans les données post-mortem, les homozygotes APOE4 ont systématiquement présenté des scores élevés ou intermédiaires de modifications de la neuropathologie de la MA, tous groupes d'âge confondus. L'analyse des biomarqueurs in vivo a montré que les homozygotes APOE4 présentaient des taux significativement plus élevés de biomarqueurs anormaux que les homozygotes APOE3 à partir de 55 ans, avec une pénétration quasi complète des biomarqueurs anormaux à 65 ans.

Les homozygotes APOE4 présentent une apparition plus précoce des symptômes de la maladie d'Alzheimer (MA), des troubles cognitifs légers, de la démence et du décès que les homozygotes APOE3. La prévisibilité du délai d'apparition des symptômes chez les homozygotes APOE4 est comparable à celle des personnes porteuses de mutations du gène PSEN1 et atteintes du syndrome de Down.

Français Les biomarqueurs de la MA chez les homozygotes APOE4 ont montré des anomalies précoces, avec des modifications des taux de protéines Aβ1–42 dans le liquide céphalorachidien (LCR) et des scores Centiloid avant l'âge de 50 ans. Des augmentations des taux de tau phosphorylée (pTau) dans le LCR et le plasma ont été observées au début de la cinquantaine, environ 10 à 15 ans avant l'apparition des symptômes. Les taux de protéines de la chaîne légère des neurofilaments ont fortement augmenté, indiquant une neurodégénérescence, tandis que l'atrophie hippocampique a commencé plus tôt, suggérant une trajectoire distincte des biomarqueurs liés à APOE4. La modélisation intégrée a mis en évidence des similitudes dans les modifications des biomarqueurs entre les homozygotes APOE4, la MA et le syndrome de Down, avec des différences notables dans l'atrophie hippocampique. Les modifications des biomarqueurs au stade de la démence MA n'ont montré aucune différence significative entre les haplotypes APOE, suggérant une cohérence de la pathologie quels que soient le génotype et l'âge. De plus, des effets clairs de dosage génétique ont été trouvés chez les hétérozygotes APOE3 et APOE4 en termes de neuropathologie, de changements cognitifs, d'âge au décès et de profils de biomarqueurs.

Malgré l'analyse à grande échelle des homozygotes APOE4, l'étude est limitée par un biais d'échantillonnage de convenance, ainsi que par la variabilité entre les ensembles de données, l'absence de données Aβ1–40, la conception transversale et la prédominance de la population blanche parmi les participants. Les études futures privilégieront l'inclusion de populations diverses afin de bien comprendre l'impact d'APOE4 sur le risque de maladie d'Alzheimer.

En conclusion, l'étude fournit des preuves convaincantes que les homozygotes APOE4 représentent une manifestation génétique distincte de la maladie d'Alzheimer. Cette découverte a des implications importantes pour la santé publique, les pratiques de conseil génétique pour les porteurs et l'orientation des futures recherches.