Des études sur des jumeaux révèlent les premiers succès du développement d'un vaccin à ARNm contre le VIH

Les efforts visant à créer un vaccin contre le VIH ont été ralentis par la difficulté à cibler les anticorps neutralisants aux sites appropriés sur les différents variants du VIH. Les anticorps neutralisants sont des protéines produites par le système immunitaire qui se lient aux virus, bactéries ou autres agents pathogènes et bloquent leur activité.

La plupart des approches actuelles s'appuient sur des trimères protéiques solubles de la glycoprotéine d'enveloppe (Env) du VIH-1, des structures présentes à la surface du virus et essentielles à sa fixation et à son entrée dans les cellules hôtes. Ces efforts visent à créer des trimères d'Env stables et d'aspect naturel, reproduisant fidèlement la protéine Spike fonctionnelle du virus et servant de cible d'entraînement pour les anticorps neutralisants susceptibles de cibler des régions conservées communes à un large éventail de variants du VIH.

Plusieurs obstacles moléculaires complexes ont empêché ces vaccins d'agir comme prévu. Bien que les trimères natifs induisent la production d'anticorps, ils ne sont pas neutralisants et ont tendance à cibler des parties de la base du trimère Env qui ne bloquent pas les fonctions de fixation et d'entrée.

Deux nouvelles études publiées dans la revue Science Translational Medicine présentent les résultats d’essais de vaccins à ARNm contre le VIH.

Une équipe de scientifiques du Scripps Institute a développé un vaccin contre le VIH codé par l'ARNm qui éloigne la réponse immunitaire des sites non ciblés et se concentre sur les sites d'attachement et d'entrée.

Dans l'étude « Vaccination with mRNA-Encoded Membrane-Bound HIV Envelope Trimer Induces Neutralizing Antibodies in Animal Models », les chercheurs ont généré et comparé des versions délivrées par ARNm du trimère d'enveloppe du VIH stabilisé (BG505 MD39.3) sous des formes solubles et liées à la membrane pour évaluer leur capacité à diriger la réponse immunitaire vers les sites cibles d'intérêt.

Dans la version soluble, les cellules reçoivent l'instruction de synthétiser des trimères de l'enveloppe du VIH, qui sont libérés dans l'espace extracellulaire après traduction. Ces protéines ne sont pas ancrées à la membrane cellulaire et flottent librement.

Dans la version liée à la membrane, les cellules synthétisent des trimères de l'enveloppe du VIH qui sont attachés à la surface cellulaire via un domaine transmembranaire.

Les résultats ont montré que le trimère d'enveloppe du VIH lié à la membrane provoquait des anticorps neutralisants chez les lapins et les primates (macaques rhésus), supérieurs à la version soluble du même antigène.

Les tests de réponse des lymphocytes T ont révélé une forte réponse des lymphocytes T CD4+ dans les deux groupes vaccinés à ARNm. Des réponses des lymphocytes T CD8+ ont été détectées chez la plupart des animaux ayant reçu le vaccin à ARNm lié à la membrane et étaient pratiquement absentes dans le groupe vacciné à la version soluble. La liaison des lymphocytes B mémoires hors cible était moins fréquente. Des échantillons de moelle osseuse prélevés près d'un an après l'immunisation ont montré la présence persistante de plasmocytes spécifiques d'Env.

Un essai clinique mené par le Fred Hutchinson Cancer Center a démontré pour la première fois chez l'homme que les vaccins à ARNm contre le VIH peuvent induire des anticorps neutralisants. Les résultats ont montré que les trimères d'enveloppe du VIH codés par l'ARNm liés à la membrane induisaient une réponse anticorps neutralisante chez la majorité des participants.

Dans l'essai clinique de phase I, intitulé « La vaccination avec des trimères d'enveloppe du VIH membranaires codés par l'ARNm induit des anticorps neutralisants de second niveau », les chercheurs ont développé trois constructions vaccinales codant des trimères d'enveloppe du VIH stabilisés, sous forme soluble ou membranaire. La troisième version comportait une mutation interférant avec la liaison CD4 afin de réduire les modifications conformationnelles indésirables du trimère.

L'étude a porté sur 108 adultes séronégatifs âgés de 18 à 55 ans, répartis sur 10 sites aux États-Unis. Ils ont reçu trois doses de l'un des six schémas vaccinaux. Trois immunisations avec des trimères membranaires ont induit la production d'anticorps neutralisants chez 80 % des participants. La réponse est apparue après la deuxième dose et s'est intensifiée après la troisième.

Les anticorps anti-en-tête dans le sérum sont restés détectables six mois après la dernière vaccination. La liaison des anticorps aux épitopes non ciblés était plus élevée dans ce groupe, et la fréquence de liaison des lymphocytes B mémoires aux portions neutralisantes du trimère Env, responsables des fonctions d'attachement et d'entrée, était plus élevée.

Une alerte de sécurité a été émise: 6,5 % des participants ont développé une urticaire chronique légère à modérée. Toutes les versions du vaccin étaient associées à cet événement. La plupart des symptômes ont disparu ou se sont améliorés grâce aux antihistaminiques, mais deux participants ont présenté des symptômes qui ont persisté plus de 32 mois. Un cas grave d’urticaire a nécessité une hospitalisation de courte durée.

Les auteurs concluent que les vaccins à ARNm codant pour les trimères du VIH liés à la membrane sont efficaces pour susciter des anticorps neutralisants de second niveau (résistants au VIH), des réponses de mémoire durables des cellules B et une activité des cellules T CD4+.

Bien que les anticorps générés restent largement spécifiques à la souche, les résultats de ces deux publications représentent des étapes importantes dans le développement d'un vaccin contre le VIH utilisant la technologie de l'ARNm. Des recherches supplémentaires visant à accroître l'activité neutralisante seront nécessaires pour obtenir une protection étendue contre le VIH.