Comprendre le rôle du stress oxydatif dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer

Le nombre de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer (MA) pourrait atteindre 100 millions d'ici 2050, mais il n'existe toujours pas de traitement efficace. Des chercheurs de renom du monde entier ont évalué l'impact du stress oxydatif (SO) sur la MA et ont examiné les cibles thérapeutiques potentielles et les médicaments neuroprotecteurs pour lutter contre la maladie dans un numéro spécial du Journal of Alzheimer's Disease, publié par IOS Press.

Caractéristiques de la maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer est la forme la plus courante de démence, affectant les zones du cerveau responsables de la pensée, de la mémoire et du langage. Elle est la principale cause d'invalidité chez les plus de 65 ans et figure parmi les 10 premières causes de décès aux États-Unis. La MA se caractérise par un dépôt anormal de peptide bêta-amyloïde et une accumulation intracellulaire de dégénérescences neurofibrillaires de protéine tau hyperphosphorylée. Bien que le diagnostic de la MA se soit considérablement amélioré, la cause exacte de la maladie reste inconnue. L'un des principaux défis consiste à étudier des facteurs autres que les deux hypothèses dominantes que sont le dépôt bêta-amyloïde et la phosphorylation de la protéine tau.

Hypothèse du stress oxydatif

Certains pensent que d'autres facteurs pourraient être impliqués dans la maladie, notamment l'OS, un processus associé à un déséquilibre entre antioxydants et oxydants. L'hypothèse de l'OS suggère que le cerveau conserve ses fonctions tant que les « radicaux libres » produits par diverses réactions biochimiques cérébrales sont neutralisés par les antioxydants.

Pravat K. Mandal, Ph. D., rédacteur en chef du numéro spécial, scientifique et ancien directeur du Centre national de recherche sur le cerveau de Gurgaon, en Inde, et professeur émérite à l'Institut Florey de neurosciences et de santé mentale de Melbourne, en Australie, explique: « L'hypothèse de l'OS a été avancée il y a plus d'un quart de siècle. Récemment, les chercheurs ont manifesté un regain d'intérêt pour l'exploration des bénéfices potentiels de la neutralisation de l'OS, ce qui a conduit à la conception de nombreuses études pour tester ses effets. Tant qu'il existe un équilibre entre les molécules pro-oxydantes et les antioxydants, le cerveau reste multifonctionnel et sain. Bien qu'il existe plusieurs antioxydants de ce type, le glutathion (GSH) a fait l'objet d'une attention considérable. »

L'analyse des études cliniques montre qu'une réduction significative des niveaux de GSH dans l'hippocampe provoque l'apparition précoce de la MA avant le dépôt de bêta-amyloïde et la phosphorylation de la protéine tau, ce qui est soutenu par des études sur des modèles animaux transgéniques.

Principaux résultats et perspectives de recherche

Ce numéro spécial présente 12 revues et articles de recherche sur l'OS et la MA, issus de plusieurs laboratoires de renommée internationale. Les principales conclusions sont les suivantes:

• Une réduction du risque de développer de l’asthme est associée à la consommation alimentaire de suppléments antioxydants.
• La supplémentation en GSH, composé des acides aminés glycine, cystéine et acide glutamique, peut être neuroprotectrice et réduire le dépôt de bêta-amyloïde ou la phosphorylation de la protéine tau.
• Une amélioration significative de la mémoire de travail dans les modèles animaux de démence induite avec l'extrait de Marrubium vulgare suggère ses effets sur la rétention de la mémoire.
• Il est important de maintenir la diversité dans le développement de médicaments pour la recherche sur la MA afin d’améliorer le flux d’informations provenant des essais cliniques randomisés.

Thérapie combinée

Une étude examine l'effet neuroprotecteur d'un traitement combiné à base d'épigallocatéchine 3-gallate (EGCG) et de mélatonine (MT) dans la maladie d'Alzheimer familiale. Dans un modèle in vitro tridimensionnel d'une forme familiale rare de MA présentant une mutation du gène de la préséniline-1, l'association d'EGCG et de MT s'est avérée plus efficace pour réduire les marqueurs pathologiques que les traitements individuels.

Conclusion

Le Dr Mandal souligne que l'hypothèse de l'OS dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer mérite d'être reconnue, ce qui pourrait orienter le développement de médicaments visant à réduire efficacement l'OS et à préserver les fonctions cognitives. La découverte de l'OS comme précurseur des dépôts de bêta-amyloïde et de tau la place au cœur d'interventions thérapeutiques efficaces, qui sont explorées dans ce domaine.