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Essai de thérapie génique : restaurer l’audition chez les enfants atteints de surdité héréditaire
Dernière revue: 14.06.2024
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Dans une étude récente publiée dans Nature Medicine, des chercheurs ont évalué l'innocuité et l'efficacité de la thérapie binaurale par le virus adéno-associé 1 (AAV1) et l'otoferline humaine (hOTOF) chez cinq enfants atteints de surdité autosomique récessive de type 9 (DFNB9). ).
Des millions de personnes dans le monde souffrent de perte auditive causée par des anomalies du gène OTOF, conduisant au développement de DFNB9.
La thérapie génique est une option thérapeutique prometteuse pour la surdité héréditaire, et des études montrent que la thérapie unilatérale AAV1-hOTOF est sûre et associée à des bénéfices fonctionnels.
La restauration auditive binaurale peut offrir des avantages supplémentaires tels qu'une meilleure perception de la parole et une meilleure localisation de la source sonore. Cependant, les anticorps neutralisants existants contre l'AAV peuvent prévenir l'infection des cellules et des tissus cibles en provoquant une immunotoxicité et en limitant la réadministration.
La présente étude visait à évaluer l'innocuité et l'efficacité de la thérapie génique binaurale AAV1-hOTOF chez les patients atteints de DFNB9.
Les chercheurs ont évalué 316 volontaires pour l'étude, parmi lesquels cinq enfants (trois garçons et deux filles) souffrant d'une perte auditive congénitale des deux oreilles due à des mutations bialléliques du gène OTOF ont été inclus dans l'étude entre le 14 juillet et le 15 novembre 2023..
Les participants présentaient des mutations du gène OTOF et des niveaux de réponse sonore du tronc cérébral (ABR) ≥65 dB dans les deux oreilles. Les critères d'exclusion comprenaient un rapport d'anticorps neutralisants contre l'AAV1 > 1 : 2 000, des maladies otologiques préexistantes, des antécédents de toxicomanie, un déficit immunitaire complexe ou une transplantation d'organe, des antécédents de troubles neurologiques ou psychiatriques et des antécédents de radiothérapie et de chimiothérapie.
Au cours d'une opération ponctuelle, les chercheurs ont injecté 1,50 x 10^12 génomes vectoriels AAV1-hOTOF (vg) dans la cochlée bilatérale des patients à travers la fenêtre ronde de l'oreille.
Les participants n'ont présenté aucune toxicité limitant la dose ni aucun événement indésirable grave. Il y a eu 36 événements indésirables de grade 1 ou 2, les plus courants étant des taux élevés de lymphocytes (six sur 36) et de cholestérol (six sur 36).
Tous les patients ont reçu une restauration auditive bilatérale. Au début de l'étude, le seuil ABR moyen pour l'oreille droite (gauche) dépassait 95 dB.
Après 26 semaines, le seuil était revenu à 58 dB (58 dB) chez le premier patient, 75 dB (85 dB) chez le deuxième patient, 55 dB (50 dB) chez le troisième patient, 75 dB (78 dB ) chez le quatrième patient et 63 dB (63 dB) chez le cinquième patient.
Treize semaines après le traitement, les seuils ABR moyens des cinq patients recevant un traitement binaural étaient de 69 dB. Chez cinq patients recevant un traitement unilatéral, ils dépassaient 64 dB. Les seuils ASSR moyens étaient de 60 dB pour les patients recevant une thérapie génique binaurale et de 67 dB pour les patients recevant un traitement unilatéral.
Les cinq patients ont récupéré la perception de la parole et la capacité de localiser les sources sonores. L'équipe a constaté que les scores MAIS, IT-MAIS, CAP ou MUSS s'amélioraient chez tous les patients.
Six semaines après le traitement, tous les patients avaient développé des anticorps neutralisants contre l'AAV1. Les titres d'anticorps neutralisants chez les receveurs de thérapie génique binaurale étaient de 1 : 1 215, tandis que les titres chez les receveurs de dose unilatérale variaient de 1 : 135 à 1 : 3 645.
Une semaine après le traitement, pas un seul patient n'a trouvé de résultat positif pour l'ADN vectoriel dans le sang. Six semaines après la thérapie génique binaurale AAV1-hOTOF, les réponses IFN-γ ELISpot aux pools de peptides de capside AAV1 étaient négatives.
D'après les résultats de l'étude, la thérapie génique binaurale AAV1-hOTOF est sûre et efficace pour les patients atteints de DFNB9. Les résultats de l'étude élargissent les options de traitement et stimulent le développement de la thérapie génique pour la surdité héréditaire causée par divers gènes.