Un nanomatériau imitant les protéines pourrait traiter les maladies neurodégénératives

Un nouveau nanomatériau imitant le comportement des protéines pourrait constituer un traitement efficace contre la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives. Ce nanomatériau modifie l'interaction entre deux protéines clés des cellules cérébrales, ce qui pourrait avoir un puissant effet thérapeutique.

Les résultats innovants, récemment publiés dans la revue Advanced Materials, ont été rendus possibles grâce à une collaboration entre des scientifiques de l'Université du Wisconsin-Madison et des ingénieurs en nanomatériaux de l'Université Northwestern.

Les travaux se concentrent sur la modification de l’interaction entre deux protéines considérées comme impliquées dans le développement de maladies telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

La première protéine s'appelle Nrf2, qui est un type spécifique de protéine appelée facteur de transcription qui active et désactive les gènes à l'intérieur des cellules.

L'une des fonctions importantes de Nrf2 est son effet antioxydant. Bien que les différentes maladies neurodégénératives résultent de processus pathologiques distincts, elles sont toutes reliées par l'effet toxique du stress oxydatif sur les neurones et autres cellules nerveuses. Nrf2 combat ce stress toxique dans les cellules cérébrales, contribuant ainsi à prévenir le développement de maladies.

Le professeur Jeffrey Johnson, de la faculté de pharmacie de l'Université du Wisconsin-Madison, et son épouse, Delinda Johnson, chercheuse principale au sein de la même faculté, étudient Nrf2 depuis des décennies comme cible prometteuse pour le traitement des maladies neurodégénératives. En 2022, les Johnson et leurs collègues ont découvert qu'une augmentation de l'activité de Nrf2 dans un type spécifique de cellules cérébrales, les astrocytes, contribue à protéger les neurones dans des modèles murins de la maladie d'Alzheimer, réduisant ainsi significativement les pertes de mémoire.

Alors que des recherches antérieures suggéraient que l’augmentation de l’activité de Nrf2 pourrait être la base du traitement de la maladie d’Alzheimer, les scientifiques ont eu du mal à cibler efficacement la protéine dans le cerveau.

« Il est difficile d’introduire des médicaments dans le cerveau, mais il est également très difficile de trouver des médicaments qui activent le Nrf2 sans beaucoup d’effets secondaires », explique Jeffrey Johnson.

Un nouveau nanomatériau est désormais disponible. Connu sous le nom de polymère de type protéine (PLP), ce matériau synthétique est conçu pour se lier aux protéines comme s'il s'agissait d'une protéine. Ce nanomatériau a été créé par une équipe dirigée par Nathan Giannenchi, professeur de chimie à l'Université Northwestern et membre de l'Institut international de nanosciences de cette même université.

Giannecchi a conçu plusieurs PLP ciblant différentes protéines. Ce PLP est conçu pour modifier l'interaction entre Nrf2 et une autre protéine appelée Keap1. L'interaction de ces protéines, ou voie de signalisation, est une cible bien connue pour le traitement de nombreuses pathologies, car Keap1 contrôle la réponse de Nrf2 au stress oxydatif et le combat. En conditions normales, Keap1 et Nrf2 sont associés, mais en cas de stress, Keap1 libère Nrf2 pour assurer sa fonction antioxydante.

« C'est au cours d'une conversation que Nathan et ses collègues de Grove Biopharma, une start-up spécialisée dans le ciblage thérapeutique des interactions protéiques, ont mentionné à Robert leur intention de cibler Nrf2 », raconte Johnson. « Et Robert lui a dit: "Si vous voulez faire ça, vous devriez appeler Jeff Johnson." »

Bientôt, Johnson et Giannenchi discutaient de la possibilité que le laboratoire de l'Université du Wisconsin-Madison fournisse les cellules cérébrales des modèles de souris nécessaires pour tester le nanomatériau de Giannenchi.

Jeffrey Johnson dit qu’il était initialement quelque peu sceptique quant à l’approche PLP, étant donné sa méconnaissance de celle-ci et la difficulté générale de cibler précisément les protéines dans les cellules cérébrales.

« Mais ensuite, un étudiant de Nathan est venu et l'a utilisé sur nos cellules, et, zut, ça a vraiment bien marché », dit-il. « On s'est vraiment mis au travail. »

L'étude a révélé que le PLP de Giannecchi se liant très efficacement à Keap1, libérant ainsi Nrf2 et l'accumulant dans les noyaux cellulaires, renforçant ainsi sa fonction antioxydante. Fait important, il l'a fait sans provoquer d'effets secondaires indésirables interférant avec d'autres stratégies d'activation de Nrf2.

Bien que ce travail ait été réalisé sur des cellules en culture, Johnson et Giannecchi prévoient désormais de mener des études similaires sur des modèles murins de maladies neurodégénératives, une ligne de recherche qu'ils n'avaient pas prévu de poursuivre mais qu'ils sont désormais ravis de poursuivre.

« Nous n'avons pas l'expertise nécessaire pour fabriquer des biomatériaux », explique Delinda Johnson. « Le fait d'avoir obtenu ce résultat de Northwestern et de développer ensuite le volet biologie ici à l'Université du Wisconsin montre que ce type de collaboration est essentiel. »