La modification génétique CRISPR est très prometteuse pour traiter une forme rare de cécité

La dégénérescence rétinienne peut être héréditaire ou acquise. Dans le premier cas, il s’agit d’une maladie incurable et évolutive. Une étude récente publiée dans le New England Journal of Medicine a exploré l'utilisation potentielle de l'édition génétique pour corriger une dégénérescence rétinienne congénitale appelée CEP290, qui provoque une perte précoce de la vision.

Les dégénérescences rétiniennes héréditaires sont causées par des mutations pathogènes dans l'un des plus de 280 gènes. Ces mutations provoquent un dysfonctionnement et la mort des photorécepteurs (cônes et bâtonnets sensibles à la lumière) de la rétine, entraînant une perte de vision chez les personnes affectées. Ces conditions sont l'une des principales causes de cécité dans le monde.

Dans la dégénérescence rétinienne associée au CEP290, ou amaurose de Leber, la protéine mutée 290 du centrosome (CEP290) provoque une cécité partielle ou complète au cours des dix premières années de la vie. C'est donc la principale cause de cécité génétique chez les enfants causée par des lésions rétiniennes.

Une seule variante génétique, appelée p.Cys998X, représente plus des trois quarts des cas de cette maladie rien qu'aux États-Unis. La fonction normale de CEP290 est bloquée par l'insertion d'un seul segment codant lors de la transcription. La carence de cette molécule perturbe l'action ciliaire normale sur les photorécepteurs.

Il n'existe actuellement aucun traitement. Les soins de soutien comprennent l'utilisation de loupes et de braille, ainsi que des modifications à la maison pour créer un environnement sûr pour les personnes ayant une déficience visuelle.

Au niveau des tissus, les bâtonnets et les cônes se désorganisent dans les segments externes de la rétine en raison du manque de cils sensoriels dans cette condition. Les bâtonnets de la rétine médio-périphérique meurent, tandis que les cônes sont conservés dans la macula, le point central de la rétine.

Une caractéristique caractéristique de ces patients est une déconnexion entre la structure et la fonction rétiniennes. Les composants proximaux de la voie visuelle restent intacts, ce qui suggère que les photorécepteurs de ces yeux pourraient être utilisés pour restaurer la vision. Diverses approches étudiées incluent l'utilisation d'oligonucléotides pour empêcher l'expression de l'exon inséré ou l'introduction d'une version miniature du gène CEP290 dans la cellule.

La dernière technologie implique l'utilisation de l'édition génétique avec une injection appelée EDIT-101. Il est basé sur l’utilisation du système de répétitions palindromiques courtes et régulièrement espacées (CRISPR) en combinaison avec la protéine 9 (Cas9) associée à CRISPR pour éliminer la variante pathogène IVS26. Cette étude visait à étudier la sécurité et l'efficacité de cette thérapie.

Les scientifiques ont décidé de mener une étude ouverte dans laquelle les participants ont reçu des doses uniques du médicament dans un ordre croissant. Cette étude de phase 1-2 visait à évaluer l'innocuité du médicament, tandis que les critères d'efficacité secondaires étaient également évalués.

Les critères de sécurité étudiés comprenaient des événements indésirables et une toxicité inacceptable qui ont empêché l'utilisation de la dose d'intérêt. Les performances ont été mesurées de diverses manières, notamment l'acuité visuelle corrigée, la sensibilité rétinienne, l'évaluation de la qualité de vie liée à la vision et les tests de mobilité de navigation visuelle.

Le gène EDIT-101 a été introduit chez douze adultes et deux enfants. Les adultes étaient âgés de 17 à 63 ans et les enfants avaient respectivement neuf et quatorze ans. Tous possédaient au moins une copie de la variante IV26.

Les doses variaient de 6 x 10^11 génomes vectoriels par ml à 3 x 10^12 génomes vectoriels par ml. Deux, cinq et cinq adultes ont reçu respectivement des doses faibles, moyennes et élevées. Les enfants ont reçu une dose moyenne.

Toutes les injections ont été administrées dans l'œil le moins performant, celui de l'étude.

Qu'a montré l'étude ? La plupart des participants présentaient une perte d'acuité visuelle sévère inférieure à 1,6 logMAR. L'acuité visuelle ne pouvait être testée qu'à l'aide du test de vision rudimentaire de Berkeley. Il y avait une augmentation d'au moins 3 log de la sensibilité spectrale et la fonction des bâtonnets était indétectable chez tous les participants.

Cependant, comme prévu, l'épaisseur de la couche de photorécepteurs était dans les limites normales chez la plupart des patients.

La plupart des effets secondaires étaient légers, environ un cinquième étaient modérés et seulement 40 % environ étaient liés au traitement. Il n’y a eu aucun événement indésirable grave lié au traitement ni aucune toxicité limitant la dose. La structure de la rétine n'a montré aucun changement indésirable, ce qui démontre la sécurité acceptable du médicament.

En termes d'efficacité, une étude préliminaire a montré des améliorations significatives de la vision conique par rapport aux niveaux de base chez six patients. Parmi eux, cinq ont montré une amélioration dans au moins un autre domaine.

Une amélioration dans au moins un des domaines suivants (meilleure acuité visuelle corrigée, sensibilité à la lumière rouge ou mobilité basée sur la vision) a été observée chez neuf patients, soit près de deux sur trois dans l'ensemble du groupe. Près de 80 % ont constaté des améliorations dans au moins une mesure de performance, et six ont constaté des améliorations dans deux mesures ou plus.

Quatre d'entre eux ont montré une augmentation de 0,3 logMAR de l'acuité visuelle la mieux corrigée, répondant ainsi aux critères d'amélioration cliniquement significative. Parmi eux, trois ont signalé une amélioration trois mois seulement après l’injection. La variation moyenne de ce paramètre dans l'ensemble du groupe était de -0,21 logMAR.

Pour près de la moitié du groupe (6/14), la sensibilité des cônes à la lumière à différentes fréquences, rouge, blanche et bleue, a montré des augmentations visuellement significatives dans l'œil testé par rapport à l'œil témoin, certains dès trois mois. Tous ont reçu des doses moyennes et élevées. Dans deux cas, l'amélioration a atteint >1 logMAR, le maximum possible uniquement pour les cônes.

La sensibilité induite par les cônes était la plus élevée chez les patients les plus gravement touchés au départ. Presque tous les patients présentant une fonction améliorée du cône ont également montré une amélioration dans une ou plusieurs autres mesures.

Quatre participants ont montré une amélioration visuellement significative de leur capacité à parcourir des sentiers plus complexes par rapport à la ligne de base, dont l'un a continué à montrer cette amélioration pendant au moins deux ans.

Six participants ont constaté une augmentation cliniquement significative de leurs scores de qualité de vie liés à la vision.

"Ces résultats confirment la présence d'une édition génétique in vivo productive par EDIT-101, des niveaux thérapeutiques d'expression de la protéine CEP290 et une fonction améliorée des photorécepteurs coniques."

Cette petite étude a démontré un profil de sécurité élevé et une fonction photoréceptrice améliorée après l'administration d'EDIT-101 aux participants. Ces résultats « soutiennent d'autres études in vivo sur l'édition du gène CRISPR-Cas9 pour le traitement des dégénérescences rétiniennes héréditaires causées par la variante IVS26 CEP290 et d'autres causes génétiques. »

Les domaines méritant d'être approfondis incluent la découverte selon laquelle l'amélioration de la fonction des cônes après le traitement n'équivaut pas à une amélioration de l'acuité visuelle, qui est une mesure cliniquement pertinente. Deuxièmement, une intervention précoce peut produire de meilleurs résultats. Enfin, si les deux copies du gène sont ciblées, le bénéfice thérapeutique peut être plus important.