Découverte d'une nouvelle protéine pouvant servir de cible pour le traitement du diabète

Fondamentalement, le diabète est une maladie causée par le stress. Le stress microscopique, qui provoque une inflammation et empêche le pancréas de produire de l'insuline, et le stress systémique, dû à la perte de l'hormone régulant la glycémie. Des scientifiques de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF) ont découvert une molécule jouant un rôle clé dans l'amplification du stress aux premiers stades du diabète: la TXNIP (protéine interagissant avec la thiorédoxine). Cette molécule stimule l'inflammation, entraînant la mort des cellules productrices d'insuline dans le pancréas.

Les résultats de l’étude ont été publiés dans la revue Cell Metabolism, parallèlement aux travaux des scientifiques de l’Université de Washington à Saint-Louis.

Cette étude pourrait servir de feuille de route pour le développement de nouveaux médicaments bloquant les effets du TXNIP et prévenant ou stoppant ainsi l'inflammation qu'il favorise. Les scientifiques travaillant dans ce domaine estiment que cette stratégie pourrait bénéficier aux patients dès le début de la maladie, lorsque le diabète commence à se développer ou est sur le point de se développer (période dite de « lune de miel »).

De nombreuses études cliniques ont montré que des changements alimentaires et d'autres approches peuvent retarder l'apparition du diabète chez certaines personnes, voire le prévenir chez d'autres. L'objectif principal de cette étude est de trouver un moyen de prolonger indéfiniment cette période de grâce, explique le Dr Feroz Papa, professeur agrégé de médecine à l'UCSF et chercheur au Centre du diabète de l'UCSF et au California Institute for Quantitative Biosciences, qui dirige l'étude.

Le diabète est causé par un dysfonctionnement de cellules spécialisées du pancréas, appelées cellules bêta, qui produisent l'insuline, l'hormone régulant la glycémie. Une seule cellule bêta peut synthétiser un million de molécules d'insuline par minute. Cela signifie qu'environ un milliard de cellules bêta d'un pancréas sain produisent plus de molécules d'insuline par an qu'il n'y a de grains de sable sur une plage ou dans n'importe quel désert du monde. Si les cellules bêta meurent, le pancréas ne peut plus produire suffisamment d'insuline et l'organisme ne peut plus maintenir une glycémie adéquate. C'est exactement ce qui se produit en cas de diabète.

Des recherches menées ces dernières années ont conduit le Dr Papa et ses collègues à conclure que le stress du réticulum endoplasmique (RE) est à l’origine de la destruction des cellules bêta et du diabète.

Le réticulum endoplasmique est présent dans chaque cellule et ses structures membranaires sont facilement visibles au microscope. Dans toutes les cellules, le réticulum endoplasmique joue un rôle essentiel, contribuant au traitement et au repliement des protéines synthétisées. Mais pour les cellules bêta, cette structure revêt une importance particulière en raison de leur fonction spécifique: la sécrétion d'insuline.

L'accumulation de protéines dépliées dans le réticulum endoplasmique (RE) à des niveaux irrémédiablement élevés provoque une hyperactivation des voies de signalisation intracellulaires appelée réponse protéique dépliée (UPR), dont le but est d'activer le programme apoptotique. Les scientifiques ont découvert que la protéine TXNIP joue un rôle important dans cette « réponse protéique dépliée terminale ». La protéine TXNIP est rapidement induite par IRE1α, une kinase bifonctionnelle/endoribonucléase (ARNase) du réticulum endoplasmique. L'hyperactivité d'IRE1α augmente la stabilité des ARN messagers de TXNIP en réduisant les niveaux du microARN miR-17, qui déstabilise TXNIP. À leur tour, des niveaux élevés de protéine TXNIP activent l'inflammasome NLRP3, provoquant le clivage de la procaspase-1 et la sécrétion d'interleukine-1β (IL-1β). Chez la souris Akita, la délétion du gène txnip réduit la mort des cellules bêta pancréatiques lors du stress du RE et supprime le diabète induit par un mauvais repliement de la proinsuline. Enfin, les inhibiteurs de la RNase à petites molécules IRE1α inhibent la synthèse de TXNIP, bloquant ainsi la sécrétion d'IL-1β. Ainsi, la voie IRE1α-TXNIP est utilisée dans la réponse terminale aux protéines dépliées pour stimuler l'inflammation aseptique et la mort cellulaire programmée, et pourrait constituer une cible pour le développement de médicaments efficaces pour le traitement des maladies dégénératives cellulaires.

Si vous considérez la cellule bêta comme une usine miniature, le RE pourrait être considéré comme un entrepôt d’expédition – un endroit où le produit final est magnifiquement emballé, étiqueté et expédié à sa destination.

Le réticulum endoplasmique des cellules saines est comparable à un entrepôt bien organisé: les marchandises sont traitées, emballées et expédiées rapidement. Mais le RE, sous tension, ressemble à une ruine où traînent des marchandises non emballées. Plus cela dure, plus tout se détériore, et l'organisme résout le problème de manière radicale: il incendie pratiquement l'usine et ferme l'entrepôt.

En termes scientifiques, la cellule déclenche ce que l'on appelle la « réponse protéique dépliée » dans le RE. Ce processus active l'inflammation médiée par l'interleukine-1 (IL-1) et déclenche finalement un programme d'apoptose – la mort cellulaire programmée.

À l'échelle de l'organisme, cette perte n'est pas si grave: avec environ un milliard de cellules bêta dans le pancréas, la plupart des gens peuvent se permettre d'en perdre un petit nombre. Le problème est que trop de personnes brûlent trop de réserves.

« Le pancréas ne dispose pas de réserves importantes; si ces cellules commencent à mourir, les cellules restantes doivent travailler pour deux », explique le Dr Papa. À un moment donné, l'équilibre est rompu et le diabète se développe.

Reconnaissant l’importance de l’inflammation dans le développement du diabète, plusieurs sociétés pharmaceutiques mènent déjà des essais cliniques de nouveaux médicaments ciblant la protéine interleukine-1.

Dans leurs travaux, le Dr Papa et ses collègues soulignent le rôle d'un acteur clé jusqu'ici sous-estimé dans ce processus, la protéine TXNIP, en tant que nouvelle cible médicamenteuse: TXNIP est impliqué dans l'initiation du stress destructeur du RE, la réponse aux protéines dépliées, l'inflammation et la mort cellulaire.

Les scientifiques ont découvert qu'au début de ce processus, la protéine IRE1 induit la TXNIP, qui conduit directement à la synthèse d'IL-1 et à l'inflammation. L'élimination de TXNIP de l'équation protège les cellules de la mort. En effet, lorsque des souris déficientes en TXNIP sont croisées avec des animaux prédisposés au diabète, la progéniture est totalement protégée de la maladie, car leurs cellules bêta productrices d'insuline ont la possibilité de survivre.

Le Dr Papa pense que l’inhibition du TXNIP chez les personnes pourrait protéger leurs cellules bêta, retardant ainsi potentiellement l’apparition du diabète – une idée qui doit maintenant être développée davantage et éventuellement testée dans des essais cliniques.

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