Une nouvelle protéine est découverte, qui deviendra la cible du traitement du diabète

À un niveau fondamental, le diabète est une maladie causée par le stress. Stress microscopique, provoquant une inflammation et bloquant la production d'insuline pancréas, et stress systémique dû à la perte de l'hormone régulant la glycémie. Les scientifiques de l'Université de Californie à San Francisco (Université de Californie, San Francisco, UCSF) molécule découverte qui joue un rôle clé dans l'augmentation du stress dans les premiers stades du diabète - protéines TXNIP (protéine thiorédoxine-interaction). Cette molécule stimule le développement d'un processus inflammatoire conduisant à la mort des cellules pancréatiques productrices d'insuline.

Les résultats de l'étude sont publiés dans la revue Cell Metabolism en parallèle avec le travail des scientifiques de l'Université de Washington à St. Louis (Washington University à St. Louis).

Cette étude peut être appelée une feuille de route pour le développement de nouveaux médicaments, le mécanisme d'action qui bloque les effets TXNIP et de prévenir ou d'arrêter, ainsi le développement de cette protéine processus inflammatoire amplifiée. Oeuvrant dans le domaine, les scientifiques estiment que cette stratégie peut bénéficier aux patients au premier stade de la maladie, lorsque le diabète commence juste à se développer ou devrait se développer dans un proche avenir (cette période est appelée la « lune de miel »).

De nombreuses études cliniques ont montré que des changements dans l'alimentation et d'autres approches peuvent retarder l'apparition du diabète chez certaines personnes et même empêcher son développement chez d'autres. Le but principal de cette étude - de trouver un moyen de prolonger la « lune de miel » pour une durée indéterminée, explique son directeur Feroz Papa (Feroz Papa), MD, PhD, professeur agrégé de médecine à l'UCSF et chercheur à l'UCSF Diabetes Center (UCSF Diabetes Center) et California Institute for Quantitative biosciences (California Institute for Quantitative Biosciences).

La base du diabète est une perturbation de la fonction des cellules spécialisées du pancréas - les cellules bêta, hormone produisant de l'insuline, la régulation de la glycémie. Une cellule bêta peut synthétiser un million de molécules d'insuline par minute. Cela signifie qu'environ un milliard de cellules bêta d'un pancréas sain produisent plus de molécules d'insuline par an que de grains de sable sur n'importe quelle plage et dans n'importe quel désert du monde. Si les cellules bêta meurent, le pancréas ne peut pas produire suffisamment d'insuline, et le corps ne peut pas maintenir les niveaux de sucre dans le sang. C'est exactement ce qui arrive avec le diabète.

Des études menées au cours des dernières années ont permis au Dr Pope et à ses collègues de conclure que le stress du réticulum endoplasmique (RE) est à l'origine de la destruction des cellules bêta et du diabète.

Le réticulum endoplasmique est présent dans n'importe quelle cellule, et ses structures recouvertes de membrane sont clairement visibles au microscope. Dans toutes les cellules, ER joue un rôle important, en aidant à traiter et coaguler les protéines synthétisées par eux. Mais pour les cellules bêta cette structure est d'une importance particulière en raison de leur fonction spécialisée - la sécrétion d'insuline.

L'accumulation dans le réticulum endoplasmique (ER) de manière irrémédiable des niveaux élevés de protéines dépliées provoque hyperactivation des voies de signalisation intracellulaire, appelée réponse aux protéines non repliées (réponse de la protéine dépliée, UPR), dont le but est de permettre aux programmes de l'apoptose. Les scientifiques ont déterminé que la protéine TXNIP est un nœud important dans cette "réaction terminale aux protéines non repliées". TXNIP des protéines induit rapidement IRE1α, kinase bifonctionnel / endoribonucléase (RNase) réticulum endoplasmique. Protéine hyperactive IRE1α augmente la stabilité de l'ARNm TXNIP en réduisant le niveau de déstabiliser TXNIP microARN miR-17. À son tour, le niveau de protéine accrue TXNIP active inflamasomu NLRP3, ce qui provoque le clivage de la caspase-1 et la sécrétion du gène de la souris enlèvement Akita interleukine 1β (IL-de 1β) txnip réduit la mort des cellules ß pancréatiques pendant ER du stress et supprime le diabète en raison de la proinsuline de mise en phase incorrecte . Enfin, les petites molécules inhibitrices de RNase IRE1α inhibent la synthèse TXNIP, bloquant la sécrétion d'IL-1β. Ainsi, le chemin borne IRE1α-TXNIP utilisé en réponse aux protéines non repliées pour stimuler l'inflammation aseptique et la mort cellulaire programmée et pourrait être une cible pour le développement de médicaments efficaces pour le traitement des maladies dégénératives cellulaires.

Si vous acceptez une cellule bêta pour une usine miniature, ER peut être appelé un entrepôt d'expédition - l'endroit où le produit final est joliment emballé, fourni avec des étiquettes d'adresse et envoyé à la destination.

Le réticulum endoplasmique des cellules saines est similaire à un entrepôt bien organisé: les produits sont traités rapidement, emballés et envoyés. Et ER dans un état de stress ressemble à des ruines avec des cargaisons non emballées lâches partout. Plus cela dure longtemps, plus tout tombe en décadence, et le corps résout ce problème radicalement: il brûle presque l'usine au sol et ferme l'entrepôt.

En termes scientifiques, la cellule initie ce qu'on appelle une «réaction aux protéines dépliées» dans ER. Ce processus active l'inflammation médiée par la protéine interleukine-1 (IL-1), et inclut finalement une mort cellulaire programmée par l'apoptose.

À l'échelle du corps, une telle perte n'est pas si terrible: ayant environ un milliard de cellules bêta dans le pancréas, la plupart des gens peuvent s'offrir le luxe de perdre une petite quantité d'entre eux. Le problème est qu'un très grand nombre de personnes brûle trop d'entrepôts.

«Le pancréas n'a pas une si grande réserve - si ces cellules commencent à mourir, les autres doivent travailler« pour deux », explique le Dr Papa. À un certain point de fracture, l'équilibre est rompu et le diabète se développe.

Reconnaissant l'importance du processus inflammatoire dans le développement du diabète, plusieurs laboratoires pharmaceutiques réalisent déjà des essais cliniques de nouveaux médicaments, dont la cible est la protéine interleukine-1.

Dans son travail le Dr Pape et ses collègues insistent sur le rôle jusqu'ici acteur clé sous-estimés dans ce processus - la protéine TXNIP - comme de nouveaux médicaments cibles: TXNIP participe à l'initiation de la réponse ER du stress destructeur aux protéines dépliées, l'inflammation et la mort cellulaire.

Les chercheurs ont constaté qu'au début de ce processus, la protéine IRE1 induit le TXNIP, ce qui conduit directement à la synthèse de l'IL-1 et de l'inflammation. Supprimer TXNIP de l'équation protège les cellules de la mort. En effet, lorsque des souris sans TXNIP sont croisées avec des animaux prédisposés au diabète, les descendants sont complètement immunisés contre cette maladie, car leurs cellules bêta productrices d'insuline sont capables de survivre.

Selon le Dr Papa, l'inhibition du TXNIP chez les humains peut protéger leurs cellules bêta, peut-être en retardant l'apparition du diabète - une idée qui doit maintenant être développée et, finalement, testée dans des essais cliniques.

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