Des scientifiques ont identifié des marqueurs génétiques du trouble bipolaire

Le trouble bipolaire est une maladie mentale caractérisée par des sautes d'humeur extrêmes, avec une alternance d'épisodes dépressifs et maniaques. Des recherches antérieures suggèrent que le trouble bipolaire a une forte composante génétique et qu'il figure parmi les maladies psychiatriques les plus héréditaires.

Afin de mieux comprendre les facteurs génétiques qui augmentent le risque de développer ce trouble mental, des neuroscientifiques et des généticiens ont mené plusieurs études d'association pangénomique (GWAS). Ces études visent essentiellement à identifier des zones spécifiques du génome humain associées à un risque accru de développer un trouble bipolaire; ces zones sont également appelées loci de risque du trouble bipolaire.

Bien que des travaux antérieurs aient identifié de nombreuses régions de ce type, les polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) responsables de ce trouble restent largement méconnus. Il s'agit de variants génétiques qui contribuent directement au trouble bipolaire, et non de simples marqueurs associés.

Des chercheurs de l'École de médecine Icahn du Mont Sinaï et d'autres institutions ont récemment mené une nouvelle étude visant à identifier les SNP contribuant directement au risque de développer la maladie. Leurs résultats, publiés dans la revue Nature Neuroscience, ont été obtenus en analysant de vastes ensembles de données génétiques à l'aide de diverses techniques statistiques, notamment des méthodes de « cartographie fine ».

« Ces travaux sont le fruit d'un travail de longue haleine visant à mieux comprendre l'architecture génétique du trouble bipolaire », a déclaré Maria Koromina, première auteure de l'article, à Medical Xpress. « Des études GWAS antérieures ont identifié 64 régions génomiques associées au trouble bipolaire, mais les variants et les gènes responsables de ces régions sont souvent restés inconnus. »

L'objectif principal de cette étude était d'identifier les SNP potentiellement responsables de l'augmentation du risque de développer un trouble bipolaire, ainsi que les gènes auxquels ils sont associés. Les chercheurs ont analysé les données recueillies par le Psychiatric Genome Consortium (PGC), une vaste initiative internationale fondée en 2007 qui recueille des données génétiques et médicales auprès de milliers de personnes d'origine européenne atteintes de troubles mentaux, ainsi que de personnes en bonne santé.

« Pour examiner les variantes génétiques qui contribuent au risque de trouble bipolaire, nous avons appliqué des méthodes de cartographie fine aux données GWAS d'environ 41 917 cas bipolaires et 371 549 témoins d'origine européenne », a expliqué Koromina.

Nous avons ensuite intégré ces résultats aux données épigénomiques spécifiques aux cellules cérébrales et à divers locus de caractères quantitatifs (QTL) afin de comprendre comment les variants génétiques affectent l'expression, l'épissage ou la méthylation des gènes. Cette approche combinée nous a permis d'identifier les variants génétiques les plus susceptibles de contribuer au risque de trouble bipolaire et de les associer à des gènes candidats avec une plus grande confiance.

Grâce à une cartographie fine, Koromina et ses collègues ont pu affiner les régions génomiques identifiées lors d'études précédentes, identifiant ainsi 17 SNP les plus susceptibles d'être associés à un risque accru de développer la maladie. Ils ont également relié ces SNP à des gènes spécifiques régulant le développement cérébral et la signalisation entre les neurones.

« Nous avons identifié plusieurs variantes causales probables et les avons liées à des gènes connus pour jouer un rôle dans le développement neurologique et la signalisation synaptique, notamment SCN2A, TRANK1, CACNA1B, THSD7A et FURIN », a déclaré Koromina.

Il est à noter que trois de ces gènes sont également fortement exprimés dans les cellules intestinales, ce qui corrobore l'existence d'un lien génétique entre l'axe microbiote-intestin-cerveau et le trouble bipolaire. Nous avons également démontré que l'intégration des effets de cartographie fine dans les scores de risque polygénique (PRS) améliore leur précision prédictive, notamment entre les groupes ethniques.

Les découvertes de Koromina et de ses collègues approfondissent notre compréhension du trouble bipolaire et de ses fondements génétiques. Les scientifiques espèrent que leurs travaux inspireront de nouvelles recherches visant à étudier les variantes génétiques identifiées. À l'avenir, leurs travaux pourraient également contribuer au développement de stratégies thérapeutiques tenant compte du profil génétique unique de chaque patient.

« De futures études pourraient se concentrer sur la validation fonctionnelle des gènes et variants prioritaires à l'aide de modèles tels que des cellules neuronales et des organoïdes cérébraux modifiés par CRISPR », a ajouté Koromina. « Ces expériences permettront de déterminer précisément comment ces variants affectent la régulation génétique et la fonction neuronale. À terme, notre objectif est de transformer ces données génétiques en outils de thérapie personnalisée. »