Sans pilules ni immunosuppression: la première greffe de cellules bêta au monde pour le diabète

Dans un cas unique, un homme de 42 ans souffrant de diabète de type 1 sévère depuis 37 ans a reçu une greffe de cellules bêta des îlots de Langerhans génétiquement modifiées provenant d'un donneur sans prendre une seule goutte d'immunosuppresseurs. Des chercheurs suédois et norvégiens ont utilisé CRISPR–Cas12b pour éliminer les marqueurs HLA I et II clés, puis ont stimulé l'expression du gène CD47 « non-soi » afin que les cellules fusionnent avec les tissus du receveur et évitent le rejet adaptatif et inné. L'étude est publiée dans le NEJM.

Comment cela a-t-il été organisé?

1. Isolement et édition

• Les cellules des îlots donneurs ont été « écrasées » en cellules β individuelles.
• CRISPR–Cas12b a « neutralisé » les gènes B2M et CIITA (la base de HLA-I et HLA-II).
• La transduction lentivirale a inséré le gène CD47 dans les cellules, bloquant les attaques des macrophages et des cellules NK.
• Le produit final UP421 contenait environ 86 % de cellules HLA I négatives, 100 % de cellules HLA II négatives et près de 50 % de cellules CD47 améliorées.

2. Transplantation

• 79,6 millions de cellules β éditées ont été injectées par voie intramusculaire dans le muscle de l'avant-bras - 17 petites injections de « billes » le long des fibres.
• Le patient n’a pas reçu de stéroïdes, d’anti-CD3 ou de cyclosporine.

3. Contrôle de l'immunité

• Les cellules insulaires conventionnelles (non éditées) et les doubles knockouts ont suscité de puissantes réponses des lymphocytes T et innées: activité maximale aux jours 7 à 21, une commutation claire IgM→IgG et une cytotoxicité dans un cocktail PBMC+sérum.
• Les cellules hypoimmunes (HIP) ont survécu 12 semaines sans preuve de rejet, d’anticorps ou de cytotoxicité.

4. Restauration de la fonction pancréatique

• À la semaine 0, le peptide C était absent, mais 4 à 12 semaines après la transplantation, le patient a développé une augmentation du peptide C dépendante du glucose avec la prise alimentaire.
• Dans le même temps, l’EHD a diminué de 42 % et la dose quotidienne d’insuline exogène a été ajustée à la hausse pour éviter les « hyperspikes » afin de protéger la nouvelle greffe.
• L'IRM-TEP a confirmé la survie et la vascularisation des « îlots » dans le muscle.

Sécurité et effets secondaires

Sur une période de 12 semaines, seuls 4 événements indésirables ont été enregistrés (thrombophlébite légère et paresthésie des mains), aucun d’entre eux n’étant grave ou lié aux cellules génétiquement modifiées.

Importance de l'étude

• La première personne au monde à recevoir une greffe d'îlots allogénique hypoimmune sans immunosuppression.
• Il a été démontré que la surexpression de CRISPR–Cas12b + CD47 protège contre les cellules T, les cellules NK, les macrophages et les anticorps.
• La faisabilité clinique a été confirmée: sécrétion stable et physiologique d'insuline à partir des cellules transplantées.

« Il s'agit d'une preuve de concept selon laquelle les cellules bêta « invisibles » génétiquement modifiées peuvent sauver les patients des pilules et des immunosuppresseurs à vie », commente le Dr Johan Schön.

Prochaines étapes

En augmentant la dose de cellules à un niveau qui assure une indépendance complète à l’insuline et en prolongeant l’observation, une série de telles transplantations pourrait offrir une réelle chance de « guérison » à des millions de personnes atteintes de diabète de type 1 à l’avenir.