Pourquoi les patients non-fumeurs atteints d’un cancer du poumon ont-ils de moins bons résultats?

Des chercheurs de l'University College London (UCL), du Francis Crick Institute et d'AstraZeneca ont découvert la raison pour laquelle les traitements ciblés contre le cancer du poumon non à petites cellules ne fonctionnent pas chez certains patients, en particulier ceux qui n'ont jamais fumé.

Une recherche publiée dans Nature Communications montre que les cellules cancéreuses du poumon présentant deux mutations génétiques spécifiques sont plus susceptibles de doubler leur charge génomique, ce qui les aide à survivre au traitement et à développer un cancer. Sa stabilité.

Au Royaume-Uni, le cancer du poumon est le troisième type de cancer le plus répandu et la principale cause de décès par cancer. Environ 85 % des patients atteints d'un cancer du poumon sont atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), et il s'agit du type le plus courant chez les patients qui n'ont jamais fumé. Considéré séparément, le cancer du poumon chez les « non-fumeurs » est la cinquième cause de décès par cancer dans le monde.

La mutation génétique la plus courante trouvée dans le CPNPC concerne le gène du récepteur de croissance épidermique (EGFR), qui permet aux cellules cancéreuses de se développer plus rapidement. On le retrouve dans environ 10 à 15 % des cas de CPNPC au Royaume-Uni, en particulier chez les patients qui n'ont jamais fumé.

La survie dépend du stade du cancer, et seulement environ un tiers des patients atteints d'un CPNPC de stade IV et d'une mutation de l'EGFR survivent trois ans.

Des traitements contre le cancer du poumon ciblant cette mutation, appelés inhibiteurs de l'EGFR, sont disponibles depuis plus de 15 ans. Cependant, alors que les tumeurs cancéreuses de certains patients diminuent lors de l'utilisation d'inhibiteurs de l'EGFR, d'autres patients, en particulier ceux qui présentent une mutation supplémentaire du gène p53 (qui joue un rôle dans la suppression des tumeurs), ne répondent pas au traitement et ont des taux de survie bien pires. Mais les scientifiques et les cliniciens ne parviennent toujours pas à expliquer pourquoi cela se produit.

Pour trouver la réponse, les chercheurs ont réanalysé les données des essais du dernier inhibiteur de l'EGFR, l'osimertinib, développé par AstraZeneca. Ils ont examiné les analyses de base et les premières analyses de suivi réalisées après plusieurs mois de traitement chez des patients présentant une mutation EGFR ou présentant une mutation EGFR et p53.

L'équipe a comparé chaque tumeur dans des scans, bien plus grands que ceux mesurés dans l'étude originale. Ils ont découvert que chez les patients présentant uniquement des mutations de l’EGFR, toutes les tumeurs diminuaient en réponse au traitement. Mais chez les patients présentant les deux mutations, alors que certaines tumeurs rétrécissaient, d’autres grossissaient, démontrant une résistance rapide au médicament. Ce type de réponse, dans lequel certaines zones du cancer, mais pas toutes, diminuent en réponse à un traitement médicamenteux chez un seul patient, est connu sous le nom de « réponse mixte » et constitue un défi pour les oncologues qui s'occupent de patients atteints de cancer.

Pour comprendre pourquoi certaines tumeurs chez ces patients étaient plus sensibles à la résistance aux médicaments, l'équipe a ensuite étudié un modèle murin présentant à la fois des mutations EGFR et p53. Ils ont découvert qu'à l'intérieur des tumeurs résistantes de ces souris, beaucoup plus de cellules cancéreuses avaient doublé leur charge génomique, leur donnant ainsi des copies supplémentaires de tous leurs chromosomes.

Les chercheurs ont ensuite traité des cellules cancéreuses du poumon en laboratoire, certaines présentant une seule mutation de l'EGFR et d'autres présentant les deux mutations, avec un inhibiteur de l'EGFR. Ils ont découvert qu'après cinq semaines d'exposition au médicament, un pourcentage significativement plus élevé de cellules présentant une double mutation et une double charge génomique s'étaient développées en de nouvelles cellules résistantes au médicament.

Le professeur Charles Swanton, de l'University College London et du Francis Crick Institute, a déclaré : "Nous avons montré pourquoi la mutation p53 est associée à une moins bonne survie chez les patients atteints d'un cancer du poumon non lié au tabagisme, qui est une combinaison d'EGFR. Et des mutations p53 permettant la duplication du génome. Cela augmente le risque de développer des cellules résistantes aux médicaments en raison de l'instabilité chromosomique."

Les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules subissent déjà des tests pour détecter les mutations de l'EGFR et de p53, mais il n'existe actuellement aucun test standard permettant de détecter la présence de duplications du génome entier. Les chercheurs étudient déjà les moyens de développer un test de diagnostic à usage clinique.

Le Dr Crispin Highley, de l'University College London et oncologue consultant à l'University Hospital London, a déclaré : "Une fois que nous pourrons identifier les patients présentant des mutations EGFR et p53 dont les tumeurs présentent des duplications complètes du génome, nous serons en mesure de traiter ces patients de manière plus sélective. Cela pourrait signifier une surveillance plus intensive, une radiothérapie précoce ou une ablation pour cibler les tumeurs résistantes, ou l'utilisation précoce de combinaisons d'inhibiteurs de l'EGFR telles que l'osimertinib avec d'autres médicaments, y compris la chimiothérapie. »