Pourquoi les patients non-fumeurs atteints de cancer du poumon ont-ils de moins bons résultats?

Des chercheurs de l'University College London (UCL), du Francis Crick Institute et d'AstraZeneca ont découvert la raison pour laquelle les traitements ciblés contre le cancer du poumon non à petites cellules ne fonctionnent pas chez certains patients, en particulier ceux qui n'ont jamais fumé.

Une étude publiée dans Nature Communications montre que les cellules cancéreuses du poumon présentant deux mutations génétiques spécifiques sont plus susceptibles de doubler leur charge génomique, ce qui les aide à survivre au traitement et à développer une résistance à celui-ci.

Au Royaume-Uni, le cancer du poumon est le troisième type de cancer le plus fréquent et la principale cause de décès par cancer. Environ 85 % des patients atteints d'un cancer du poumon sont atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), le type le plus fréquent chez les patients n'ayant jamais fumé. Pris séparément, le cancer du poumon chez les personnes n'ayant jamais fumé est la cinquième cause de décès par cancer dans le monde.

La mutation génétique la plus fréquente dans le CBNPC concerne le gène du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), qui permet aux cellules cancéreuses de se développer plus rapidement. Elle est présente dans environ 10 à 15 % des cas de CBNPC au Royaume-Uni, en particulier chez les patients n'ayant jamais fumé.

La survie dépend du stade du cancer, et seulement environ un tiers des patients atteints d’un CPNPC de stade IV et d’une mutation de l’EGFR survivent pendant trois ans.

Les traitements du cancer du poumon ciblant cette mutation, appelés inhibiteurs de l'EGFR, existent depuis plus de 15 ans. Cependant, si les tumeurs cancéreuses de certains patients diminuent avec les inhibiteurs de l'EGFR, d'autres, notamment ceux porteurs d'une mutation supplémentaire du gène p53 (qui joue un rôle dans la suppression tumorale), ne répondent pas au traitement et présentent des taux de survie bien plus faibles. Cependant, les scientifiques et les cliniciens n'ont pas réussi à expliquer ce phénomène.

Pour trouver la réponse, les chercheurs ont réanalysé les données des essais cliniques portant sur l'osimertinib, le nouvel inhibiteur de l'EGFR d'AstraZeneca. Ils ont examiné les scanners initiaux et les premiers scanners de suivi réalisés après plusieurs mois de traitement chez des patients porteurs d'une mutation de l'EGFR ou d'une mutation de l'EGFR et de p53.

L'équipe a comparé chaque tumeur lors des scanners, bien plus que celles mesurées lors de l'étude initiale. Elle a constaté que chez les patients porteurs uniquement de mutations de l'EGFR, toutes les tumeurs ont diminué en réponse au traitement. En revanche, chez les patients porteurs des deux mutations, si certaines tumeurs ont diminué, d'autres ont progressé, signe d'une résistance rapide au médicament. Ce type de réponse, où certaines zones cancéreuses, mais pas toutes, diminuent en réponse au traitement médicamenteux chez un même patient, est appelé « réponse mixte », et représente un défi pour les oncologues prenant en charge des patients atteints de cancer.

Afin de comprendre pourquoi certaines tumeurs de ces patients étaient plus susceptibles de développer une résistance aux médicaments, l'équipe a ensuite examiné un modèle murin présentant des mutations des gène EGFR et p53. Elle a constaté que, dans les tumeurs résistantes de ces souris, un nombre beaucoup plus élevé de cellules cancéreuses avaient doublé leur charge génomique, leur fournissant des copies supplémentaires de tous leurs chromosomes.

Les chercheurs ont ensuite traité en laboratoire des cellules cancéreuses du poumon, certaines présentant une seule mutation de l'EGFR, d'autres les deux, avec un inhibiteur de l'EGFR. Ils ont constaté qu'après cinq semaines d'exposition au médicament, un pourcentage significativement plus élevé de cellules présentant à la fois la double mutation et la double charge génomique s'étaient multipliées en nouvelles cellules résistantes au médicament.

Le professeur Charles Swanton, de l'University College London et du Francis Crick Institute, a déclaré: « Nous avons démontré pourquoi une mutation du gène p53 est associée à une survie plus faible chez les patients atteints d'un cancer du poumon non fumeur. Il s'agit d'une combinaison de mutations du gène EGFR et du gène p53 permettant la duplication du génome. Cela augmente le risque de développer des cellules résistantes aux médicaments par instabilité chromosomique. »

Les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules sont déjà testés pour les mutations de l'EGFR et du p53, mais il n'existe actuellement aucun test standard permettant de détecter la présence d'une duplication complète du génome. Les chercheurs étudient déjà les moyens de développer un test diagnostique à usage clinique.

Le Dr Crispin Highley, de l'University College London et oncologue consultant aux hôpitaux universitaires de Londres, a déclaré: « Une fois que nous pourrons identifier les patients porteurs de mutations de l'EGFR et de p53 dont les tumeurs présentent des duplications du génome entier, nous pourrons les traiter de manière plus sélective. Cela pourrait impliquer une surveillance plus intensive, une radiothérapie ou une ablation plus précoces pour cibler les tumeurs résistantes, ou une utilisation plus précoce d'associations d'inhibiteurs de l'EGFR comme l'osimertinib avec d'autres médicaments, y compris la chimiothérapie. »