Médecine à base d'ARNm pour le cœur: de la croissance vasculaire après une crise cardiaque à l'édition du génome

Dans une revue publiée dans Theranostics, des cardiologues chinois et internationaux ont résumé les avancées et les perspectives actuelles de l'utilisation de la thérapie par ARNm modifié en cardiologie. Cette plateforme d'ARNm permet la production rapide de protéines ciblées directement dans les tissus souhaités, sans risque d'intégration dans le génome, ce qui en fait un outil idéal pour la régénération myocardique, la réduction du cholestérol, la lutte contre la fibrose et même l'édition génomique.

1. Récupération après une crise cardiaque

• ARNm-VEGF-A: L'administration directe d'ARNm enrobé de LNP codant pour le facteur de croissance endothélial vasculaire A dans la zone d'infarctus chez la souris et le porc a induit une angiogenèse significative (croissance de nouveaux capillaires) et amélioré la perfusion myocardique dans un délai de 7 à 14 jours.
• Réduction de la masse de l'infarctus: les cardiomyocytes autour de la cicatrice ont montré une apoptose réduite et une prolifération accrue, entraînant une réduction de 30 à 40 % de la zone de l'infarctus par rapport aux témoins.

2. Combattre l'athérosclérose et l'hypercholestérolémie

• Inhibiteurs de l'ARNm-PCSK9: l'utilisation d'ARNm délivrés par LNP produisant de petits anticorps ou des fragments d'anticorps à chaîne unique contre la PCSK9 a réduit la PCSK9 plasmatique de > 85 % et le cholestérol LDL de 60 à 70 % dans les modèles précliniques.
• Avantages par rapport aux monoclonaux: Une seule administration de la formule d’ARNm a maintenu l’effet pendant plus de 4 semaines et a éliminé le besoin d’injections coûteuses toutes les 2 à 4 semaines.

3. Traitement et prévention de l'insuffisance cardiaque

• ARNm antifibrotique: LNP-ARNm-FAP (protéine active fibroblastique) dans les modèles murins d'infarctus du myocarde a supprimé l'activation des fibroblastes cardiaques, ralentissant la formation de tissu cicatriciel.
• ARNm-microARN (miR-499): l'ARNm codant pour miR-499 a réduit l'apoptose des cardiomyocytes et activé les voies de phosphorylation oxydative, ce qui a considérablement amélioré la contractilité cardiaque et la survie des animaux.

4. Édition génomique pour une correction à long terme

• VERVE-101: Il s'agit d'une base CRISPR/Cas (éditeur d'adénine) encapsulée dans des LNP ciblant PCSK9 dans le foie. Chez les primates précliniques, une seule perfusion a entraîné une modification du gène PCSK9 supérieure à 90 % et une réduction de 70 % du cholestérol LDL, avec des effets d'une durée d'au moins six mois.
• Sécurité: Aucune mutation hors cible significative ni réaction toxique systémique n'a été observée, ce qui indique une plus grande précision des formules d'ARNm d'édition de base.

Subtilités techniques

• Optimisation de l'ARNm: l'utilisation de pseudouridine et d'acétyl-5-méthylcytidine augmente la stabilité et réduit l'immunogénicité; l'adaptation des 5'-caps et de l'UTR améliore la traduction.
• Transporteurs: Les nanoparticules lipidiques avec un rapport optimal de lipides ioniques, de phospholipides et de lipides PEG offrent une efficacité de distribution élevée aux cardiomyocytes ou au foie.
• Contrôle de la dose et du moment de l’expression: les médicaments à base d’ARNm produisent une « poussée » d’expression pendant 48 à 72 heures, après quoi les niveaux de protéines chutent rapidement, réduisant ainsi les risques de changements à long terme dans les cellules.

Commentaires des auteurs

« La thérapie par ARNm ouvre un tout nouveau niveau de précision et de flexibilité en cardiologie, de la réouverture des vaisseaux sanguins à l'édition des gènes », a déclaré le Dr Fanli Peng, auteur principal de la revue.

« Les principaux défis sont d’assurer une distribution durable et sûre des doses répétées, ainsi que d’augmenter la production selon les normes GMP », ajoute le co-auteur, le professeur Yun Zhang.

Perspectives de traduction clinique

• Essais cliniques: Des essais de phase I/II sont déjà prévus pour l'ARNm-VEGF-A dans l'insuffisance cardiaque réfractaire et pour l'ARNm-PCSK9 LNP dans l'hypercholestérolémie.
• Stratégies de combinaison: Possibilité de combiner la thérapie par ARNm avec des médicaments traditionnels à petites molécules ou des cellules souches pour des effets synergiques.
• Médecine personnalisée: Adaptation rapide des séquences de codage d’ARNm aux profils génétiques individuels des patients.

La plateforme ARNm promet de devenir un « constructeur » universel en cardiologie, permettant aux mêmes technologies de base de résoudre un large éventail de maladies cardiovasculaires - de l'angiogenèse à l'édition génomique régulée.