La radiothérapie permet de surmonter la résistance à l'immunothérapie dans certains cancers

En activant le système immunitaire, la radiothérapie rend certaines tumeurs résistantes à l'immunothérapie sensibles au traitement, ce qui conduit à des résultats positifs pour les patients, selon une nouvelle étude menée par des scientifiques de l'Institut Bloomberg-Kimmel d'oncologie immunitaire du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et de l'Institut néerlandais du cancer.

Dans une étude publiée dans la revue Nature Cancer, des scientifiques ont examiné en détail la biologie moléculaire du cancer du poumon non à petites cellules pour découvrir ce qui se passe au niveau cellulaire et moléculaire au fil du temps lorsque le cancer est traité soit par radiothérapie suivie d'immunothérapie, soit par immunothérapie seule.

Ils ont constaté que la radiothérapie associée à l'immunothérapie induisait une réponse immunitaire antitumorale systémique dans le cancer du poumon, généralement insensible à l'immunothérapie. Cette association thérapeutique a également montré une amélioration de la réponse clinique chez les patients dont les tumeurs présentaient des signes de résistance à l'immunothérapie.

Cliniquement, les résultats suggèrent que la radiothérapie peut aider à surmonter la résistance à l’immunothérapie chez certains patients.

« Pour un sous-ensemble de cancers du poumon où nous ne nous attendons généralement pas à une réponse thérapeutique, la radiothérapie peut être particulièrement efficace pour aider à contourner la résistance primaire à l'immunothérapie; cela peut également s'appliquer à la résistance acquise », a déclaré l'auteur principal de l'étude, Valsamo (« Elsa ») Anagnostou, MD, PhD, codirecteur du programme sur les tumeurs des voies aériennes supérieures et digestives, directeur des bioarchives d'oncologie thoracique, chef du groupe d'analyse d'oncologie de précision, codirecteur du panel d'oncologie moléculaire et codirecteur du centre de médecine de précision sur le cancer du poumon de l'université Johns Hopkins.

Les scientifiques cherchent depuis longtemps à mieux comprendre pourquoi certaines tumeurs deviennent résistantes à l’immunothérapie – une stratégie de traitement qui utilise le système immunitaire de l’organisme pour combattre les cellules cancéreuses – et comment interrompre cette résistance.

La radiothérapie a été proposée comme un moyen possible d’induire une réponse immunitaire systémique grâce à un phénomène unique appelé effet abscopal.

L'irradiation du site tumoral primitif détruit généralement les cellules tumorales et libère leur contenu dans le microenvironnement local. Parfois, le système immunitaire reconnaît ce contenu, « apprend » l'empreinte moléculaire de la tumeur, puis active les cellules immunitaires de tout l'organisme pour attaquer les cellules cancéreuses situées dans d'autres zones de la tumeur non ciblées par l'irradiation, y compris celles éloignées du site primitif.

Grâce à cet effet, la radiothérapie pourrait potentiellement améliorer l'efficacité de l'immunothérapie contre le cancer, même dans les zones non irradiées. Cependant, on en sait peu sur la biologie moléculaire de l'effet abscopal et sur la façon de prédire quand et chez quels patients il se produira.

Pour étudier ce phénomène, Anagnostou et ses collègues ont obtenu des échantillons de patients atteints d’un cancer du poumon à différents moments de leur traitement et à différents endroits du corps, pas seulement de la tumeur primaire.

Ils ont collaboré avec Willemijn Thielen et Paul Baas de l'Institut néerlandais du cancer, qui menaient un essai clinique de phase II examinant l'effet de la radiothérapie suivie d'une immunothérapie, en particulier l'inhibiteur PD-1 pembrolizumab.

Avec l'aide de Thielen et Baas, l'équipe d'Anagnostou a analysé 293 échantillons de sang et de tumeurs prélevés chez 72 patients, au début de l'étude et trois à six semaines après le début du traitement. Les patients du groupe témoin ont reçu une immunothérapie seule, tandis que ceux du groupe expérimental ont reçu une radiothérapie suivie d'une immunothérapie.

L’équipe a ensuite effectué des analyses multi-omiques sur les échantillons, c’est-à-dire qu’elle a combiné une variété d’outils « -omiques », notamment la génomique, la transcriptomique et divers tests cellulaires, pour caractériser en profondeur ce qui arrivait au système immunitaire au niveau systémique et dans le microenvironnement local des tumeurs qui n’étaient pas directement exposées aux rayonnements.

L'équipe s'est particulièrement intéressée aux tumeurs immunologiquement « froides », c'est-à-dire celles qui ne répondent généralement pas à l'immunothérapie. Ces tumeurs peuvent être identifiées par certains biomarqueurs: faible charge mutationnelle, absence d'expression de la protéine PD-L1 ou présence de mutations dans la voie de signalisation Wnt.

Après radiothérapie et immunothérapie, l'équipe a constaté que les tumeurs « froides », celles éloignées du site d'irradiation, présentaient une réorganisation significative du microenvironnement tumoral. Anagnostou décrit ce phénomène comme un « réchauffement » des tumeurs: une transition d'une activité immunitaire faible ou absente vers des zones enflammées présentant une activité immunitaire marquée, avec notamment une expansion de populations de lymphocytes T nouvelles et préexistantes.

« Nos résultats mettent en évidence la manière dont les radiations peuvent améliorer la réponse immunitaire antitumorale systémique dans le cancer du poumon qui serait peu susceptible de répondre à l'immunothérapie seule », a déclaré l'auteur principal de l'étude, Justin Huang, qui a dirigé les analyses multiomiques.

« Nos travaux soulignent l'importance de la collaboration internationale et interdisciplinaire pour traduire les connaissances en biologie du cancer au niveau clinique. » Huang a reçu le prix de recherche Paul Ehrlich 2025 en reconnaissance des découvertes révolutionnaires réalisées par de jeunes chercheurs et leurs superviseurs à la faculté de médecine de l'université Johns Hopkins.

En collaboration avec Kelly Smith, PhD, professeure agrégée d'oncologie au Kimmel Cancer Center et chercheuse à l'Institut Bloomberg-Kimmel d'immunologie, l'équipe d'Anagnostou s'est concentrée sur les patients qui avaient atteint une survie à long terme grâce à une radiothérapie et une immunothérapie combinées et a effectué un test fonctionnel pour voir ce que les cellules T de ces patients faisaient dans le corps.

Dans les cultures cellulaires, ils ont confirmé que les cellules T se développaient chez les patients recevant une radiothérapie et une immunothérapie et reconnaissaient effectivement des néoantigènes spécifiques associés à des mutations dans les tumeurs des patients.

Enfin, en suivant les résultats des patients dans l’essai clinique, l’équipe a noté que les patients atteints de tumeurs immunologiquement froides qui ont été « réchauffées » par radiothérapie avaient de meilleurs résultats de traitement que ceux qui n’ont pas reçu de radiothérapie.

« C'était incroyablement passionnant et cela a véritablement couronné le processus », déclare Anagnostou. « Nous avons non seulement documenté l'effet abscopal, mais nous avons également établi un lien entre la réponse immunitaire et les résultats cliniques de tumeurs qui ne sont généralement pas censées répondre à l'immunothérapie. »

À partir d'échantillons provenant des mêmes cohortes de patients, l'équipe s'efforce désormais de cartographier la réponse de l'organisme à l'immunothérapie en détectant l'ADN tumoral circulant (ADNtc) dans le sang. Ces travaux ont été présentés le 28 avril lors du congrès annuel de l'Association américaine pour la recherche sur le cancer à Chicago.