Des scientifiques repèrent les premiers changements physiques dans les cellules qui causent le cancer

Lorsqu'un cancer est diagnostiqué, de nombreux événements cellulaires et moléculaires se produisent déjà, mais passent inaperçus. Bien que le cancer soit classé cliniquement en stades précoce et tardif, même une tumeur à un stade « précoce » résulte de nombreux changements antérieurs dans l'organisme, indétectables.

Aujourd'hui, des scientifiques de la faculté de médecine de l'université Yale (YSM) et leurs collègues ont acquis une connaissance détaillée de certains de ces premiers changements, en utilisant une microscopie haute résolution puissante pour suivre les tout premiers changements physiques cancérigènes dans les cellules cutanées de souris.

En étudiant des souris porteuses d'une mutation favorisant le cancer des follicules pileux, les scientifiques ont découvert que les premiers signes de cancer apparaissent à un moment et un endroit précis de la croissance des follicules pileux. De plus, ils ont découvert que ces changements précancéreux peuvent être bloqués par des médicaments appelés inhibiteurs de MEK.

L'équipe était dirigée par Tianchi Xin, PhD, chercheur associé au département de génétique de l'YSM, et comprenait Valentina Greco, PhD, professeur de génétique à l'YSM et membre du Yale Cancer Center et du Yale Stem Cell Center, et Sergi Regot, PhD, professeur associé de biologie moléculaire et de génétique à la Johns Hopkins School of Medicine.

Les résultats de leurs recherches ont été publiés dans la revue Nature Cell Biology.

Les scientifiques ont étudié des souris atteintes d'un carcinome épidermoïde cutané, deuxième cancer de la peau le plus fréquent chez l'homme. Ces souris ont été génétiquement modifiées avec une mutation favorisant le développement du cancer dans le gène KRAS, l'un des oncogènes les plus fréquemment mutés dans les cancers humains. Des mutations du gène KRAS ont également été observées dans les cancers du poumon, du pancréas et colorectal.

Parmi les premiers changements étudiés par les scientifiques figurait la croissance d'une minuscule bosse anormale dans le follicule pileux, considérée comme une anomalie précancéreuse. « Comprendre ces événements précoces pourrait nous aider à développer des approches pour prévenir la formation d'un cancer », a déclaré Xin, premier auteur de l'étude.

Bien que leur étude se concentre sur le cancer de la peau, les chercheurs pensent que les principes qu’ils ont découverts pourraient être appliqués à de nombreux autres cancers causés par des mutations KRAS, car les gènes et protéines clés impliqués dans ces processus sont les mêmes dans toutes les tumeurs.

Plus qu'une simple prolifération cellulaire. Chez l'homme comme chez la souris, les follicules pileux sont en croissance constante, perdant leurs vieux cheveux et en formant de nouveaux. Les cellules souches, capables de se développer en différents types de cellules, jouent un rôle important dans ce processus de renouvellement. Des études antérieures ont montré que les mutations KRAS entraînent une prolifération accrue des cellules souches dans les follicules pileux, et cette forte augmentation des cellules souches était considérée comme responsable de la maladie tissulaire précancéreuse.

KrasG12D induit des déformations tissulaires spatiotemporelles spécifiques pendant la régénération du follicule pileux.
A. Schéma de l'approche génétique pour induire KrasG12D dans les cellules souches du follicule pileux en utilisant le système Cre–LoxP (TAM) inductible par le tamoxifène.
B. Schéma montrant le moment de l'induction et de la réimagerie de KrasG12D par rapport aux stades du cycle pileux.
C. Images représentatives de follicules pileux de type sauvage quiescents et en croissance contenant le rapporteur tdTomato (Magenta) inductible par Cre après induction.
D. Images représentatives de follicules pileux témoins et KrasG12D à différents stades du cycle pileux. La déformation tissulaire sous forme de tubercules dans la gaine radiculaire externe (ORS) est indiquée par la ligne pointillée rouge.
E. Proportion de follicules pileux KrasG12D présentant une déformation tissulaire à différents stades de la croissance du follicule pileux.
F. Proportion de déformations tissulaires occupant les parties supérieure, inférieure et bulbeuse de l'ORS pour chaque follicule pileux KrasG12D.
Source: Nature Cell Biology (2024). DOI: 10.1038/s41556-024-01413-y

Pour tester cette idée, l'équipe a utilisé une forme de KRAS muté spécialement conçue, qu'elle pouvait activer à des moments précis dans les cellules cutanées des follicules pileux des animaux. Xin et ses collègues ont utilisé une technique de microscopie appelée imagerie intravitale, qui permet de prendre des images haute résolution des cellules in vivo, ainsi que de marquer et de suivre individuellement les cellules souches des animaux.

Lorsque la mutation KRAS a été activée, toutes les cellules souches ont commencé à proliférer plus rapidement, mais la bosse précancéreuse s'est formée uniquement à un endroit spécifique du follicule pileux et à un stade de croissance, ce qui signifie que l'augmentation globale du nombre de cellules n'était probablement pas la seule cause du problème.

L’activation de la mutation KRAS dans les follicules pileux a entraîné une prolifération plus rapide des cellules souches, modifiant leurs schémas de migration et se divisant dans des directions différentes par rapport aux cellules sans mutation favorisant le cancer.

La mutation affecte une protéine appelée ERK. Xin a pu surveiller l'activité d'ERK en temps réel dans des cellules souches individuelles d'animaux vivants et a constaté une modification spécifique de l'activité de cette protéine causée par la mutation KRAS. Les chercheurs ont également pu stopper la formation de la tumeur précancéreuse grâce à un inhibiteur de MEK, qui bloque l'activité d'ERK.

Le médicament a stoppé les effets de la mutation sur la migration et l'orientation des cellules, mais pas sur la prolifération globale des cellules souches, ce qui signifie que la formation de l'état précancéreux est provoquée par ces deux premiers changements, plutôt que par une prolifération cellulaire accrue.

Changements précancéreux en contexte. Le suivi en temps réel des effets d'une mutation oncogène dans un organisme vivant est le seul moyen pour les chercheurs de découvrir ces principes. Ceci est important car les cancers ne se forment pas dans le vide: ils dépendent fortement de leur microenvironnement pour se développer et se maintenir. Les scientifiques devaient également suivre non seulement le comportement des cellules individuelles, mais aussi celui des molécules à l'intérieur de ces cellules.

« L'approche que nous avons adoptée pour comprendre ces événements oncogènes repose essentiellement sur l'établissement de liens entre les différentes échelles », a déclaré Greco. « La structure et les approches utilisées par les Drs Xin et Regot nous ont permis d'atteindre les éléments moléculaires, de les relier à l'échelle cellulaire et tissulaire, ce qui nous offre une résolution de ces événements si difficile à obtenir en dehors d'un organisme vivant. »

Les chercheurs souhaitent maintenant suivre le processus sur une période plus longue afin d'observer ce qui se passe après la formation du gonflement initial. Ils souhaitent également étudier d'autres événements oncogènes, comme l'inflammation, afin de déterminer si les principes qu'ils ont découverts s'appliquent à d'autres contextes.