Les scientifiques suivent les premiers changements physiques dans les cellules responsables du cancer

Lorsque le cancer est diagnostiqué, il existe déjà de nombreux événements aux niveaux cellulaire et moléculaire qui sont passés inaperçus. Bien que le cancer soit classé en stades précoces et avancés à des fins cliniques, même une tumeur à un stade « précoce » est le résultat de nombreux changements antérieurs dans le corps qui étaient indétectables.

Maintenant, des scientifiques de la faculté de médecine de l'université de Yale (YSM) et leurs collègues ont acquis une compréhension détaillée de certains de ces premiers changements, en utilisant une puissante microscopie à haute résolution pour suivre les tout premiers changements physiques qui provoquent le cancer dans les cellules cutanées de souris..

En étudiant des souris porteuses d'une mutation favorisant le développement du cancer dans leurs follicules pileux, les scientifiques ont découvert que les premiers signes de formation de cancer se produisent à un moment et à un endroit précis de la croissance des follicules pileux des souris. De plus, ils ont découvert que ces changements précancéreux peuvent être bloqués par des médicaments appelés inhibiteurs de MEK.

L'équipe était dirigée par Tianchi Xin, Ph.D., chercheur postdoctoral au département de génétique de l'YSM, et comprenait Valentina Greco, Ph.D., professeur de génétique à l'YSM et membre du Yale Cancer Center et le Yale Stem Cell Center, et Sergi Regot, Ph.D., professeur adjoint de biologie moléculaire et de génétique à la Johns Hopkins School of Medicine.

Les résultats de leurs recherches ont été publiés dans la revue Nature Cell Biology.

Des scientifiques ont étudié des souris développant un carcinome épidermoïde cutané, le deuxième type de cancer de la peau le plus répandu chez l'homme. Ces souris ont été génétiquement modifiées pour présenter une mutation favorisant le cancer du gène KRAS, l'un des oncogènes les plus fréquemment mutés dans les cancers humains. Des mutations KRAS ont également été trouvées dans les cancers du poumon, du pancréas et colorectal.

Les premiers changements étudiés par les scientifiques comprenaient la croissance d'une petite bosse anormale dans le follicule pileux, classée comme anomalie précancéreuse. "Comprendre ces premiers événements peut nous aider à développer des approches pour empêcher la formation du cancer", a déclaré Xin, premier auteur de l'étude.

Bien que leur étude se soit concentrée sur le cancer de la peau, les chercheurs pensent que les principes qu'ils ont découverts pourraient être appliqués à de nombreux autres cancers causés par des mutations KRAS, car les gènes et protéines clés impliqués sont les mêmes dans les différentes tumeurs.

Plus qu'une simple prolifération cellulaire Chez les humains comme chez les souris, les follicules pileux se développent constamment, perdant leurs vieux cheveux et en formant de nouveaux. Les cellules souches, qui ont la capacité de se développer en différents types de cellules, jouent un rôle important dans ce processus de renouvellement. Des études antérieures ont montré que les mutations KRAS entraînaient une prolifération accrue des cellules souches dans les follicules pileux, et on pensait que cette augmentation significative du nombre de cellules souches était responsable de la lésion tissulaire précancéreuse.

KrasG12D provoque des déformations tissulaires spécifiques spatio-temporelles lors de la régénération des follicules pileux.
un. Schéma de l'approche génétique pour induire KrasG12D dans les cellules souches du follicule pileux à l'aide du système Cre-LoxP (TAM) inductible par le tamoxifène.
b. Diagramme montrant le moment de l'induction et de la réimagerie de KrasG12D par rapport aux étapes du cycle de croissance des cheveux.
c. Images représentatives de follicules pileux de type sauvage au repos et en croissance contenant le rapporteur inductible Cre tdTomato (Magenta) après induction.
d. Images représentatives des follicules pileux témoins et KrasG12D à différentes étapes du cycle de croissance des cheveux. La déformation des tissus sous forme de tubercules dans la gaine externe de la racine (SRO) est indiquée par la ligne pointillée rouge.
e. Proportion de follicules pileux KrasG12D présentant une déformation tissulaire à différents stades de croissance des follicules pileux.
F. Proportion de déformations tissulaires occupant les parties supérieure, inférieure et bulbeuse du SRO pour les follicules pileux KrasG12D individuels.
Source : Nature Biologie Cellulaire (2024). DOI : 10.1038/s41556-024-01413-y

Pour tester cette hypothèse, l'équipe a utilisé une forme spécialement conçue de KRAS muté qu'elle pouvait activer à des moments précis dans les cellules cutanées des follicules pileux d'animaux. Xin et ses collègues ont utilisé une technique de microscopie connue sous le nom d'imagerie intravitale, qui permet d'obtenir des images haute résolution des cellules d'un corps vivant et d'étiqueter et de suivre les cellules souches individuelles chez les animaux.

Lorsque la mutation KRAS a été activée, toutes les cellules souches ont commencé à proliférer plus rapidement, mais la bosse précancéreuse ne s'est formée qu'à un endroit spécifique du follicule pileux et à un stade de croissance, ce qui signifie que l'augmentation globale du nombre de cellules a probablement été ce n'est pas toute l'histoire.

L'activation de la mutation KRAS dans les follicules pileux a entraîné une prolifération plus rapide des cellules souches, une modification de leurs schémas migratoires et une division dans des directions différentes par rapport aux cellules dépourvues de la mutation favorisant le cancer.

La mutation affecte une protéine connue sous le nom d'ERK. Xin a pu observer l'activité ERK en temps réel dans des cellules souches individuelles d'animaux vivants et a découvert un changement spécifique dans l'activité de cette protéine provoqué par la mutation KRAS. Les chercheurs ont également pu arrêter la formation d'une bosse précancéreuse à l'aide d'un inhibiteur de MEK, qui bloque l'activité de l'ERK.

Le médicament a stoppé les effets de la mutation sur la migration et l'orientation des cellules, mais pas sur la prolifération globale des cellules souches, ce qui signifie que la formation de l'état précancéreux est due à ces deux premiers changements et non à une prolifération cellulaire accrue.

Changements précancéreux de contexte Suivre les effets d'une mutation oncogène en temps réel dans un organisme vivant est le seul moyen par lequel les chercheurs ont pu découvrir ces principes. Ceci est important car le cancer ne se forme pas dans le vide : il dépend fortement de son microenvironnement pour se développer et se maintenir. Les scientifiques devaient également suivre non seulement le comportement des cellules individuelles, mais également les molécules contenues dans ces cellules.

"L'approche que nous avons adoptée pour comprendre ces événements oncogènes consiste en réalité à établir des liens à plusieurs échelles", a déclaré Greco. "Le cadre et les approches utilisés par le Dr Xin en collaboration avec le Dr Regot nous ont permis de descendre jusqu'aux éléments moléculaires, en les reliant à l'échelle cellulaire et tissulaire, ce qui nous donne une résolution de ces événements si difficile à obtenir en dehors l'organisme vivant."

Les chercheurs souhaitent désormais suivre le processus sur une période plus longue pour voir ce qui se passe après la formation de la bosse initiale. Ils souhaitent également étudier d'autres événements oncogènes, tels que l'inflammation, pour voir si les principes qu'ils ont découverts s'appliquent dans d'autres contextes.