Les scientifiques ont révisé les mécanismes moléculaires de la maladie de Parkinson

La protéine synucléine, responsable de la formation de dépôts amyloïdes dans la maladie de Parkinson, existe sous forme polymère dans les cellules saines et, pour former des dépôts amyloïdes toxiques, elle doit d'abord quitter les complexes protéiques normaux.

Les maladies neurodégénératives sont généralement associées à la formation d'amyloïdes – des dépôts de protéines mal repliées dans les cellules nerveuses. Le bon fonctionnement d'une molécule protéique dépend entièrement de son agencement spatial, ou repliement, et des perturbations de sa structure tridimensionnelle entraînent généralement des maladies de gravité variable. Un repliement différent peut entraîner l'adhérence mutuelle des molécules protéiques et la formation d'un sédiment, les brins amyloïdes, qui finit par détruire la cellule.

Dans la maladie de Parkinson, les dépôts amyloïdes dans les neurones, appelés corps de Lewy, sont principalement constitués de la protéine alpha-synucléine. On a longtemps cru que l'alpha-synucléine était présente dans les neurones sains sous une forme monomérique hautement soluble, mais lorsque sa structure tridimensionnelle est perturbée (par exemple, par une mutation), ses molécules commencent à s'oligomériser de manière incontrôlable, formant des complexes et des dépôts amyloïdes.

Des chercheurs du Brigham and Women's Hospital de Boston et de la Harvard Medical School affirment qu'il s'agit d'une idée fausse de longue date. Ils pensent que les cellules saines ne contiennent pas de molécules de synucléine isolées, mais plutôt de grands complexes néanmoins hautement solubles. Dans cet état, la protéine est protégée de l'auto-adhésion incontrôlée et de la précipitation.

Comment la synucléine a-t-elle réussi à tromper la communauté scientifique pendant si longtemps? Comme l'écrivent les auteurs dans la revue Nature, les scientifiques sont, en quelque sorte, responsables d'eux-mêmes. La synucléine a longtemps été traitée avec des méthodes extrêmement rigoureuses: l'une de ses caractéristiques est sa résistance à la dénaturation thermique et aux détergents chimiques. Elle ne coagule ni ne précipite, même bouillie. (Et chacun sait ce qui arrive aux protéines bouillies; il suffit de faire bouillir un œuf.) C'est en grande partie pour cette raison que tout le monde pensait que dans une cellule vivante, elle existe sous forme de molécules uniques hautement solubles, difficiles à oligomériser et à précipiter. Pour des raisons purement techniques, il était plus facile de l'isoler des cellules dans des conditions difficiles, et c'est pourquoi elle a toujours été observée sous forme de molécules uniques et monomériques, les interactions intermoléculaires étant perturbées. Mais lorsque les scientifiques ont tenté d'extraire la protéine du matériel biologique par des méthodes plus douces, ils ont découvert que dans une cellule saine, la synucléine existe sous forme de tétramères, soit quatre molécules protéiques liées entre elles.

Il est également important que les chercheurs aient utilisé du sang et des cellules nerveuses humaines pour isoler et étudier la synucléine, plutôt que de travailler avec des bactéries pour obtenir la protéine. Les expériences ont montré que la protéine sous forme tétramérique est très résistante à l'agrégation et à la précipitation: tout au long de l'expérience, qui a duré 10 jours, les tétramères de synucléine n'ont montré aucune tendance à former de l'amyloïde. Au contraire, les monomères de synucléine ont commencé à former des amas caractéristiques après seulement quelques jours, qui, à la fin de l'expérience, avaient formé de véritables brins amyloïdes.

Par conséquent, les chercheurs concluent que pour précipiter, la synucléine doit d'abord se monomériser, laissant ainsi les complexes tétramériques. Il est donc nécessaire de reconsidérer les méthodes thérapeutiques habituelles utilisées dans la maladie de Parkinson. Si auparavant tous les efforts visaient à empêcher la polymérisation de la synucléine, au vu des résultats obtenus, il est désormais nécessaire d'agir exactement à l'inverse: maintenir la protéine dans un état polymère « sain » et empêcher les molécules de quitter les complexes tétramériques, afin qu'elles ne puissent pas s'agglutiner de manière aléatoire et former les fameux dépôts amyloïdes.

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