Les psychédéliques pourraient avoir des bienfaits thérapeutiques grâce à leurs effets sur les récepteurs de la sérotonine

Des chercheurs de l'École de médecine Icahn du Mont Sinaï ont mis en lumière les mécanismes complexes par lesquels une classe de drogues psychédéliques se lie aux récepteurs de la sérotonine et les active pour produire des effets thérapeutiques potentiels chez les patients souffrant de troubles neuropsychiatriques tels que la dépression et l'anxiété.

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Dans une étude publiée dans la journal Nature, l'équipe a rapporté que certaines drogues psychédéliques interagissent avec un membre peu étudié de la famille des récepteurs de la sérotonine dans le cerveau, connu sous le nom de 5. -HT1A, pour induire des bénéfices thérapeutiques dans des modèles animaux.

"Les psychédéliques tels que le LSD et la psilocybine font l'objet d'essais cliniques avec des premiers résultats prometteurs, même si nous ne comprenons toujours pas comment ils interagissent avec diverses cibles moléculaires dans le cerveau pour produire leurs effets thérapeutiques", déclare la première auteure, Audrey Warren, doctorante. À l'École supérieure Icahn des sciences biomédicales du Mont Sinaï.

"Notre étude met en évidence pour la première fois comment les récepteurs de la sérotonine, tels que le 5-HT1A, modulent probablement les effets subjectifs des expériences psychédéliques et jouent également un rôle potentiellement clé dans les résultats thérapeutiques observés cliniquement."

Le LSD et le 5-MeO-DMT, un psychédélique présent dans les sécrétions du crapaud du fleuve Colorado, sont connus pour leurs effets hallucinogènes via le récepteur de la sérotonine 5-HT2A, bien que ces médicaments activent également le 5-HT1A, une cible thérapeutique éprouvée. Pour le traitement de la dépression et de l'anxiété.

En étroite collaboration avec le co-auteur Dalibor Sames, Ph.D., professeur au département de chimie de l'université de Columbia, l'équipe a synthétisé et testé des dérivés de 5-MeO-DMT dans des tests de signalisation cellulaire et par microscopie cryoélectronique pour identifier les composants chimiques les plus susceptibles de provoquer une activation préférentielle du 5-HT1A par rapport au 5-HT2A.

Cette approche a conduit à la découverte qu'un composé appelé 4-F,5-MeO-PyrT était le plus sélectif de la série pour le 5-HT1A. Lyonna Parise, Ph.D., instructrice dans le laboratoire de Scott Russo, Ph.D., directeur du Centre de neurosciences affectives et du Centre de recherche Icahn sur le cerveau et le corps du Mont Sinaï, a ensuite testé ce composé principal sur un modèle de souris. De dépression et a montré que le 4-F,5-MeO-PyrT avait un effet antidépresseur qui était efficacement modulé par le 5-HT1A.

"Nous avons pu affiner la plateforme 5-MeO-DMT/sérotonine pour produire une activité maximale à l'interface 5-HT1A et une activité minimale à l'interface 5-HT2A", explique l'auteur principal Daniel Wacker, Ph.D.., professeur adjoint de sciences pharmacologiques et de neurosciences à l'Icahn du Mont Sinaï.

"Nos résultats suggèrent que les récepteurs autres que 5-HT2A modulent non seulement les effets comportementaux résultant des psychédéliques, mais peuvent également contribuer de manière significative à leur potentiel thérapeutique. En fait, nous avons été agréablement surpris par la force de cette contribution dans 5- MeO-DMT, qui est actuellement testé dans plusieurs essais cliniques pour le traitement de la dépression, nous pensons que nos recherches mèneront à une meilleure compréhension de la pharmacologie complexe des psychédéliques, qui impliquent de nombreux types de récepteurs."

Les scientifiques du Mont Sinaï ont pris des photographies détaillées du récepteur de la sérotonine et de la cible médicamenteuse cliniquement prouvée 5-HT1A en utilisant la cryomicroscopie électronique pour montrer comment les psychédéliques LSD et 5-MeO-DMT, ainsi que le dérivé sélectif du 5-HT1A 5 Liaison -MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT). L'équipe a également découvert que le 4-F,5-MeO-DMT exerce des effets antidépresseurs dans des modèles murins via le 5-HT1A, contribuant potentiellement aux effets thérapeutiques des psychédéliques observés dans les études cliniques. Auteurs : Ph.D. En pharmacologie. Audre Warren et Danielle Wacker, professeure agrégée de pharmacologie et de neurosciences.

Les chercheurs espèrent que leurs découvertes révolutionnaires mèneront bientôt au développement de nouvelles drogues à base de psychédéliques qui n'auront pas les propriétés hallucinogènes des drogues actuelles. Les attentes sont alimentées par la découverte que leur composé principal, l'analogue le plus sélectif du 5-HT1A, le 5-MeO-DMT, a montré des effets antidépresseurs sans hallucinations liées au 5-HT2A.

Un autre objectif immédiat des scientifiques est d'étudier les effets du 5-MeO-DMT dans des modèles précliniques de dépression (étant donné les limites de la recherche impliquant des drogues psychédéliques, les études sur les dérivés du 5-MeO-DMT ont été limitées aux modèles animaux).

"Nous avons démontré que les psychédéliques ont des effets physiologiques complexes couvrant de nombreux types de récepteurs différents", souligne le premier auteur Warren, "et nous sommes maintenant prêts à nous appuyer sur cette découverte pour développer des thérapies améliorées pour un large éventail de troubles mentaux." p>