Les psychédéliques pourraient avoir des effets thérapeutiques sur les récepteurs de la sérotonine

Des chercheurs de l'école de médecine Icahn du Mont Sinaï ont mis en lumière les mécanismes complexes par lesquels une classe de drogues psychédéliques se lient aux récepteurs de la sérotonine et les activent pour produire des effets thérapeutiques potentiels chez les patients souffrant de troubles neuropsychiatriques tels que la dépression et l'anxiété.

Dans une étude publiée dans la revue Nature, l'équipe a rapporté que certaines drogues psychédéliques interagissent avec un membre mal compris de la famille des récepteurs de la sérotonine dans le cerveau, connu sous le nom de 5-HT1A, pour produire des avantages thérapeutiques dans les modèles animaux.

« Les psychédéliques tels que le LSD et la psilocybine font l'objet d'essais cliniques avec des résultats préliminaires prometteurs, même si nous ne comprenons toujours pas comment ils interagissent avec diverses cibles moléculaires dans le cerveau pour produire leurs effets thérapeutiques », explique la première auteure Audrey Warren, doctorante à l'Icahn Graduate School of Biomedical Sciences du Mount Sinai.

« Notre étude met en évidence pour la première fois comment les récepteurs de la sérotonine tels que le 5-HT1A modulent probablement les effets subjectifs des expériences psychédéliques et jouent également un rôle potentiellement clé dans leur résultat thérapeutique cliniquement observé. »

Le LSD et le 5-MeO-DMT, un psychédélique présent dans la sécrétion du crapaud du fleuve Colorado, sont connus pour leurs effets hallucinogènes via le récepteur de sérotonine 5-HT2A, bien que ces drogues activent également le 5-HT1A, une cible thérapeutique éprouvée pour le traitement de la dépression et de l'anxiété.

En étroite collaboration avec le co-auteur Dalibor Sames, Ph.D., professeur au département de chimie de l'université de Columbia, l'équipe a synthétisé et testé des dérivés de 5-MeO-DMT dans des tests de signalisation cellulaire et par cryomicroscopie électronique pour identifier les composants chimiques les plus susceptibles de provoquer une activation préférentielle de 5-HT1A par rapport à 5-HT2A.

Cette approche a conduit à la découverte qu'un composé appelé 4-F,5-MeO-PyrT était le plus sélectif pour la 5-HT1A de la série. Lyonna Parise, Ph.D., instructrice au laboratoire de Scott Russo, Ph.D., directeur du Centre de neurosciences affectives et du Centre Icahn de recherche sur le cerveau et le corps au Mont Sinaï, a ensuite testé ce composé phare dans un modèle murin de dépression et a montré que le 4-F,5-MeO-PyrT avait un effet antidépresseur qui était efficacement modulé par la 5-HT1A.

« Nous avons pu affiner la plateforme 5-MeO-DMT/sérotonine pour produire une activité maximale à l'interface 5-HT1A et une activité minimale à l'interface 5-HT2A », explique l'auteur principal Daniel Wacker, Ph.D., professeur associé de sciences pharmacologiques et de neurosciences à l'Icahn School of Medicine du Mount Sinai.

Nos résultats suggèrent que des récepteurs autres que le 5-HT2A non seulement modulent les effets comportementaux des psychédéliques, mais pourraient également contribuer significativement à leur potentiel thérapeutique. Nous avons d'ailleurs été agréablement surpris par l'importance de cette contribution au 5-MeO-DMT, actuellement testé dans plusieurs essais cliniques pour le traitement de la dépression. Nous pensons que notre étude permettra de mieux comprendre la pharmacologie complexe des psychédéliques, qui implique de nombreux types de récepteurs.

Des scientifiques du Mount Sinai ont pris des photographies détaillées du récepteur de la sérotonine et de la cible médicamenteuse cliniquement validée 5-HT1A par cryomicroscopie électronique afin de montrer comment se lient les substances psychédéliques LSD et 5-MeO-DMT, ainsi que le dérivé sélectif de la 5-HT1A, le 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT). L'équipe a également découvert que le 4-F, 5-MeO-DMT exerce des effets antidépresseurs dans des modèles murins via la 5-HT1A, contribuant potentiellement aux effets thérapeutiques des substances psychédéliques observés lors des essais cliniques. Auteurs: Audre Warren, Ph. D., pharmacologie, et Daniel Wacker, professeur agrégé de sciences pharmaceutiques et de neurosciences.

Les chercheurs espèrent que leurs découvertes révolutionnaires mèneront bientôt au développement de nouvelles drogues psychédéliques dépourvues des propriétés hallucinogènes des médicaments actuels. Cette attente est alimentée par la découverte que leur composé phare, le 5-MeO-DMT, l'analogue le plus sélectif du 5-HT1A, a montré des effets antidépresseurs sans les hallucinations associées au 5-HT2A.

Un autre objectif immédiat des scientifiques est d’étudier les effets du 5-MeO-DMT dans des modèles précliniques de dépression (étant donné les limites de la recherche impliquant des drogues psychédéliques, les études avec des dérivés du 5-MeO-DMT ont été limitées aux modèles animaux).

« Nous avons démontré que les psychédéliques ont des effets physiologiques complexes impliquant de nombreux types de récepteurs différents », souligne le premier auteur Warren, « et nous sommes maintenant prêts à nous appuyer sur cette découverte pour développer des thérapies améliorées pour un large éventail de troubles psychiatriques. »