Les protéines présentes dans le sang peuvent signaler un cancer plus de sept ans avant qu'il ne soit diagnostiqué

Dans une étude récente publiée dans la revue Nature Communications, des chercheurs britanniques ont étudié les liens entre 1 463 protéines plasmatiques et 19 cancers en utilisant des approches observationnelles et génétiques chez des participants de la UK Biobank. Ils ont identifié 618 associations protéine-cancer et 317 biomarqueurs du cancer, dont 107 cas détectés au cours des sept années précédant le diagnostic de cancer.

Les protéines jouent un rôle clé dans la plupart des processus biologiques, notamment le développement du cancer, et certaines sont des facteurs de risque ou des biomarqueurs connus du cancer. Si des études antérieures ont identifié des protéines individuelles associées au cancer, de nouvelles méthodes de protéomique multiplex permettent l'évaluation simultanée de protéines à grande échelle, en particulier celles qui restent inexplorées dans le contexte du risque de cancer.

Les études prospectives sont confrontées à des difficultés en raison de facteurs de confusion et de biais, mais les variations génétiques qui affectent les taux de protéines fournissent des preuves supplémentaires. Les prédicteurs génétiques, en particulier les cis-pQTL (locus de traits quantitatifs protéiques), fournissent des preuves solides des associations entre protéines et cancer. L'intégration des approches observationnelles et génétiques augmente les chances d'identifier les protéines potentiellement liées au développement et à la progression du cancer.

Cette approche combinée permet de mieux comprendre la biologie du cancer, d'identifier des cibles thérapeutiques et de découvrir des biomarqueurs diagnostiques. Dans cette étude, les chercheurs ont donc utilisé une stratégie multi-omique intégrée combinant des analyses prospectives de cohorte et d'exome pour identifier les protéines potentiellement impliquées dans l'étiologie du cancer.

L'étude a utilisé les données de la UK Biobank, une cohorte prospective de 44 645 adultes (après exclusions), âgés de 39 à 73 ans, avec un suivi médian de 12 ans. Les participants ont été soumis à une évaluation comprenant un questionnaire, des mesures anthropométriques et un prélèvement sanguin. Les échantillons de plasma ont été analysés à l'aide du test d'extension de proximité Olink pour quantifier 1 463 protéines. Les données d'enregistrement des cancers et des décès ont été obtenues par liaison avec les registres nationaux. Les données de séquençage de l'exome ont été utilisées pour examiner les associations génétiques avec les taux de protéines.

Résultats et discussion Les analyses observationnelles ont porté sur 4 921 cas de cancer, dont l’âge médian était de 66,9 ans. Les personnes ayant développé un cancer étaient plus âgées, présentaient des niveaux de dépendance plus élevés et des antécédents familiaux de cancer, comparativement à l’échantillon global analysé. Les femmes atteintes de cancer avaient moins d’enfants, des règles plus précoces, un statut postménopausique plus élevé, utilisaient un traitement hormonal substitutif et n’utilisaient pas de contraceptifs oraux.

Au total, 371 protéines ont montré des associations significatives avec le risque d'au moins un type de cancer, soit 618 associations protéine-cancer. Parmi ces associations, 304 étaient associées à des protéines dont l'expression d'ARNm était enrichie dans des tissus ou cellules candidats d'origine cancéreuse. La plupart des associations ont été observées pour des protéines associées à des cancers hématologiques présentant une expression élevée d'ARNm dans les lymphocytes B ou T, mais des associations ont également été observées avec des protéines présentant une expression élevée d'ARNm dans divers autres tissus, tels que le foie, les reins, le cerveau, l'estomac, les poumons, le côlon, l'œsophage et l'endomètre.

Les hémopathies malignes, notamment le lymphome non hodgkinien (LNH), le lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (lymphome non hodgkinien à cellules DLB), la leucémie et le myélome multiple, représentaient plus de la moitié des associations identifiées.

Français Les associations significatives incluaient TNFRSF13B et SLAMF7 avec le risque de myélome multiple, PDCD1 et TNFRSF9 avec le risque de LNH, et FCER2 et FCRL2 avec le risque de leucémie. De plus, des associations ont été trouvées avec le cancer du foie (par exemple, IGFBP7 et IGFBP3), le cancer du rein (par exemple, HAVCR1 et ESM1), le cancer du poumon (par exemple, WFDC2 et CEACAM5), le cancer de l'œsophage (par exemple, REG4 et ST6GAL1), le cancer colorectal (par exemple, AREG et GDF15), le cancer gastrique (par exemple, ANXA10 et TFF1), le cancer du sein (par exemple, STC2 et CRLF1), le cancer de la prostate (par exemple, GP2, TSPAN1 et FLT3LG), le cancer de l'endomètre (par exemple, CHRDL2, KLK4 et WFIKKN1) et le cancer de l'ovaire (par exemple, DKK4 et WFDC2).

Moins d'associations ont été trouvées pour les cancers du pancréas, de la thyroïde, du mélanome ou des lèvres et de la bouche. Les analyses des voies immunitaires suggèrent que la réponse immunitaire adaptative pourrait jouer un rôle dans les cancers hématologiques. Une hétérogénéité minimale a été constatée après stratification des associations selon le sexe.

Au total, 107 associations protéine-cancer sont restées significatives sept ans après le prélèvement sanguin, et les analyses génétiques ont confirmé 29 d'entre elles. De plus, quatre associations ont été confirmées par des données à long terme (> 7 ans) et des analyses incluant le cis-pQTL et les scores génétiques des protéines de l'exome (exGS): le LNH était associé à CD74 et TNFRSF1B, la leucémie à ADAM8 et le cancer du poumon à SFTPA2. Les résultats ont identifié 38 protéines associées au risque de cancer qui sont également des cibles de médicaments actuellement approuvés, indiquant leur potentiel thérapeutique pour réduire le risque de cancer.

Bien qu'il s'agisse de la plus vaste étude de cohorte examinant les protéines circulantes et le cancer, l'analyse s'est limitée aux taux de protéines initiaux, ce qui a pu entraîner une sous-estimation des risques en raison d'une régression biaisée par la moyenne. La puissance statistique était également limitée pour les cancers rares et les populations sous-représentées, nécessitant des études complémentaires dans des cohortes diversifiées.

En conclusion, l'étude a identifié plusieurs liens entre les protéines sanguines et le risque de cancer, dont beaucoup ont été détectés jusqu'à sept ans avant le diagnostic. Les analyses génétiques ont confirmé leur rôle potentiel dans le développement du cancer. De plus, ces résultats pourraient contribuer à identifier des protéines susceptibles de faciliter la détection précoce des stades du cancer chez les personnes à risque, offrant ainsi des biomarqueurs prometteurs pour un diagnostic précoce et une amélioration des résultats pour les patients.