Les mêmes cellules qui protègent le cerveau pourraient jouer un rôle clé dans les accidents vasculaires cérébraux et la maladie d'Alzheimer

La santé du cerveau ne dépend pas seulement de ses neurones. Un réseau complexe de vaisseaux sanguins et de cellules immunitaires agit comme ses gardiens dévoués: ils contrôlent ce qui pénètre, éliminent les déchets et le protègent des menaces en formant la barrière hémato-encéphalique.

Une nouvelle étude menée par des chercheurs des Instituts Gladstone et de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF) montre que de nombreux facteurs de risque génétiques de maladies neurologiques telles que la maladie d'Alzheimer et les accidents vasculaires cérébraux agissent dans ces cellules protectrices.

« Lors de l'étude des maladies cérébrales, la plupart des recherches se sont concentrées sur les neurones », a déclaré Andrew C. Yang, PhD, chercheur aux Instituts Gladstone et auteur principal de la nouvelle étude. « J'espère que nos résultats susciteront un intérêt accru pour les cellules qui forment les limites du cerveau, car elles pourraient jouer un rôle clé dans des maladies comme la maladie d'Alzheimer. »

Les résultats, publiés dans la revue Neuron, répondent à une question de longue date sur l'origine du risque génétique et suggèrent qu'une vulnérabilité du système de défense du cerveau pourrait être un déclencheur clé de la maladie.

Cartographier les défenseurs du cerveau

Au fil des années, des études génétiques à grande échelle ont établi un lien entre des dizaines de variantes d’ADN et un risque accru de maladies neurologiques telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la sclérose en plaques.

Mais un mystère majeur demeure: plus de 90 % de ces variantes ne se situent pas dans les gènes eux-mêmes, mais dans des régions d'ADN environnantes qui ne codent pas pour des protéines, autrefois appelées à tort « ADN poubelle ». Ces régions agissent comme des régulateurs complexes qui activent ou désactivent les gènes.

Jusqu’à présent, les scientifiques ne disposaient pas d’une carte complète indiquant exactement quels régulateurs contrôlent quels gènes et dans quelles cellules cérébrales ils agissent, ce qui les a empêchés de passer des découvertes génétiques à de nouveaux traitements.

Les nouvelles technologies apportent des réponses

La barrière hémato-encéphalique est la première ligne de défense du cerveau. Il s'agit d'une frontière cellulaire formée par les cellules des vaisseaux sanguins, les cellules immunitaires et d'autres cellules de soutien qui contrôlent soigneusement l'accès au cerveau.

Mais ces cellules importantes sont difficiles à étudier, même avec les techniques génétiques les plus performantes. Pour y remédier, l'équipe de Gladstone a développé une technologie appelée MultiVINE-seq qui permet d'isoler en douceur les cellules vasculaires et immunitaires du tissu cérébral humain post-mortem.

Cette technologie a permis, pour la première fois, de cartographier simultanément deux couches d'information: l'activité des gènes et les modes d'accès à la chromatine (régulations) dans chaque cellule. Les scientifiques ont étudié 30 échantillons de cerveau de personnes atteintes ou non de maladies neurologiques, ce qui leur a permis d'observer en détail l'action des variants génétiques à risque dans différents types de cellules cérébrales.

Aux côtés des chercheurs Ryan Corses et Katie Pollard, les auteurs principaux Madigan Reid et Shreya Menon ont combiné leur atlas unicellulaire avec des données génétiques à grande échelle sur la maladie d'Alzheimer, les accidents vasculaires cérébraux et d'autres maladies cérébrales. Cela leur a permis d'identifier les variants associés à la maladie actifs, et nombre d'entre eux se sont révélés actifs dans les cellules vasculaires et immunitaires, et non dans les neurones.

« Nous savions auparavant que ces variantes génétiques augmentaient le risque de maladie, mais nous ignorions où et comment elles agissaient au niveau des cellules de la barrière cérébrale », explique Reid. « Notre étude montre que nombre d'entre elles agissent spécifiquement dans les vaisseaux sanguins et les cellules immunitaires du cerveau. »

Différentes maladies - différents troubles

L’une des conclusions les plus frappantes de l’étude est que les facteurs de risque génétiques affectent le système de barrière cérébrale de manières fondamentalement différentes selon la maladie.

« Nous avons été surpris de constater que les facteurs génétiques de l'AVC et de la maladie d'Alzheimer avaient des effets si différents, même si les deux maladies affectent les vaisseaux sanguins du cerveau », explique Reid. « Cela suggère que les mécanismes sont effectivement différents: affaiblissement structurel des vaisseaux dans l'AVC et altération de la signalisation immunitaire dans la maladie d'Alzheimer. »

Lors d'un accident vasculaire cérébral (AVC), les variants génétiques affectent principalement les gènes qui contrôlent l'intégrité structurelle des vaisseaux sanguins, les fragilisant potentiellement. Dans la maladie d'Alzheimer, ils stimulent les gènes qui régulent l'activité immunitaire, ce qui suggère qu'une inflammation accrue, plutôt qu'une fragilité des vaisseaux sanguins, est le facteur clé.

Parmi les variants associés à la maladie d'Alzheimer, un variant s'est distingué: un variant courant proche du gène PTK2B, présent chez plus d'un tiers de la population. Son activité était particulièrement marquée dans les lymphocytes T, un type de cellules immunitaires. Ce variant stimule l'expression génétique, ce qui peut stimuler l'activation des lymphocytes T et leur pénétration dans le cerveau, entraînant une hyperactivation du système immunitaire. L'équipe a découvert ces lymphocytes T « surchargés » près des plaques amyloïdes, ces amas de protéines caractéristiques de la maladie d'Alzheimer.

« Les scientifiques débattent encore du rôle des lymphocytes T et d'autres composants du système immunitaire dans la maladie d'Alzheimer », explique Young. « Nous présentons ici des preuves génétiques chez l'homme montrant qu'un facteur de risque courant de la maladie d'Alzheimer pourrait agir par l'intermédiaire des lymphocytes T. »

Il est intéressant de noter que PTK2B est déjà une cible thérapeutique connue, et des médicaments inhibant son activité sont déjà en cours d'essais cliniques pour le traitement du cancer. Cette nouvelle étude ouvre la possibilité d'explorer si ces médicaments pourraient être réutilisés pour la maladie d'Alzheimer.

L'importance de l'emplacement

Les résultats d'une étude sur les « cellules défensives » du cerveau ouvrent deux nouvelles possibilités pour le protéger.

Situées à un point critique entre le cerveau et le corps, ces cellules sont constamment exposées à des facteurs liés au mode de vie et à l'environnement, qui peuvent interagir avec les prédispositions génétiques et favoriser la maladie. Leur localisation en fait également une cible thérapeutique prometteuse, car elle permet potentiellement aux médicaments de renforcer les défenses cérébrales depuis l'extérieur, sans avoir à traverser la complexe barrière hémato-encéphalique.

« Ces travaux mettent en avant les cellules vasculaires et immunitaires du cerveau », explique Young. « Compte tenu de leur position et de leur rôle uniques dans la connexion du cerveau au corps et au monde extérieur, nos travaux pourraient déboucher sur de nouvelles cibles thérapeutiques plus accessibles et des stratégies de prévention qui protègent le cerveau de l'extérieur. »