Les infections chroniques dans le collimateur: un microbe pourrait-il provoquer la maladie d'Alzheimer?

Des scientifiques dirigés par Randy Brutkiewicz ont publié une étude dans Trends in Neurosciences qui propose des critères clairs et une feuille de route pour déterminer si les infections chroniques peuvent réellement causer la maladie d'Alzheimer (MA). L'article, intitulé « Que faudrait-il pour prouver qu'une infection chronique est un agent causal de la maladie d'Alzheimer? », répond à une question longtemps débattue: les associations entre microbes et MA sont-elles suffisantes pour atteindre le niveau de causalité prouvé?

Pourquoi est-ce important?

Au cours des dernières décennies, de nombreuses observations ont été faites concernant la détection de divers micro-organismes dans le cerveau de patients atteints de MA: virus de l'herpès simplex (HSV-1), bactérie pathogène de la cavité buccale Porphyromonas gingivalis, champignons, etc. Cependant, aucune hypothèse n'a encore été prouvée, principalement en raison du manque de données épidémiologiques et expérimentales solides.

Critères de preuve proposés

Les auteurs adaptent les postulats classiques de Koch aux réalités modernes des maladies neurodégénératives et proposent une feuille de route en six étapes:

1. Association robuste
   ― Sélection de grandes cohortes où la présence du micro-organisme dans le SNC (par biopsie ou biomarqueurs) est corrélée de manière fiable avec les premiers stades de la MA.

2. Séries chronologiques
   - Études prospectives à long terme montrant que les infections des cellules cérébrales ou périphériques précèdent le déclin cognitif.

3. Mécanisme biologique
   ― Une description claire de la manière dont un pathogène spécifique déclenche les cascades pathologiques de la MA: agrégation de β-amyloïde, phosphorylation de la protéine tau, neuroinflammation chronique.

4. Vérification expérimentale
   ― Modèles de reproduction in vivo (par exemple, souris transgéniques) où l'inoculation d'agents pathogènes entraîne des changements de type AD et des défauts de comportement.

5. Réversibilité de la pathologie
   - Interventions anti-infectieuses ou vaccinales qui préviennent ou inversent partiellement le développement de la pathologie de la MA dans les essais précliniques et cliniques.

6. Généralisabilité
   - Les essais randomisés multicentriques avec différentes populations et différentes voies d'infection (nasale, hématogène, périphérique) devraient donner des résultats comparables.

Principaux défis

• Plusieurs agents pathogènes potentiels: HSV-1, P. gingivalis, des champignons spécifiques et même des « quatuors microbiens » peuvent être impliqués.
• Formes d'infection: persistance latente dans les neurones vs. infection chronique périphérique avec pénétration dans le SNC.
• Mesures et biomarqueurs: des méthodes standardisées pour détecter les agents pathogènes dans les tissus cérébraux, le LCR et le sang, ainsi que des signatures de neuroimagerie fiables, sont nécessaires.

Déclarations des auteurs

« Nous ne nions pas le rôle important du vieillissement, de la génétique et du métabolisme dans la maladie d'Alzheimer », souligne Randy Brutkiewicz. « Mais pour que l'hypothèse infectieuse soit prouvée, un renforcement sérieux des bases épidémiologiques et expérimentales est nécessaire. »

« L’objectif principal est de réunir des neurologues, des microbiologistes et des cliniciens pour développer des protocoles rigoureux et reproductibles ainsi que des critères de preuve », ajoute Wei Cao, co-auteur de la revue.

Les auteurs soulignent les principales conclusions et recommandations suivantes:

• La nécessité de cohortes prospectives
  « Seules les études à long terme qui suivent l’infection bien avant les manifestations cliniques de la démence seront en mesure d’établir une relation temporelle entre l’infection et la MA », note Randy Brutkiewicz.

• Se concentrer sur les mécanismes biologiques
  « Il est important de comprendre exactement comment les agents pathogènes déclenchent l’agrégation des β-amyloïdes et la phosphorylation de la protéine tau – sans mécanisme clair, toute association restera uniquement corrélationnelle », ajoute Wei Cao.

• Vérification dans les modèles animaux
  « Des modèles in vivo standardisés sont nécessaires lorsque l’inoculation d’un pathogène spécifique reproduit la pathologie de la MA et les déficits cognitifs », souligne Julia Kim.

• Essais cliniques d'interventions
  « Si un rôle infectieux est confirmé, la prochaine étape serait de tester des vaccins ou des antimicrobiens pour prévenir ou ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer », conclut la co-auteure Maria Ramos.

Cette revue propose une feuille de route claire pour étudier le rôle des microbes dans la maladie d'Alzheimer, invitant la communauté scientifique à coordonner des efforts de recherche multidisciplinaires. Si l'hypothèse infectieuse est confirmée, elle pourrait radicalement transformer les approches de prévention et de traitement de la maladie d'Alzheimer, du dépistage précoce des infections chroniques au développement de thérapies anti-infectieuses et de vaccins.